Профессора Фан Келонг и Ян Сиюнь из Института биофизики Китайской академии наук представили исследование, опубликованное в Science Advances, в котором описана разработка новой системы доставки siRNA с использованием ферритина для таргетной терапии глиобластомы.
Одной из ключевых проблем применения RNA-интерференционных методов является низкое клеточное поглощение siRNA, их быстрая клиренс из организма и сложность преодоления гематоэнцефалического барьера, что особенно ограничивает терапевтические возможности при лечении опухолей мозга.
В основе предложенной стратегии лежит использование ферритина как естественного белкового наночастиц, способного эффективно транспортировать siRNA. Модифицированная структура позволяет нанокарьеру преодолевать барьеры доставки и точно нацеливаться на клетки глиобластомы.
Для оптимизации транспортной функции были разработаны различные варианты ферритина с положительно заряженной внутренней поверхностью и укороченной C-концевой областью. Среди них выделился вариант tHFn(+), продемонстрировавший оптимальное сочетание структурных характеристик и функциональной активности.
Механизм действия tHFn(+) основан на pH-отзывчивом дисассемблировании в слабокислой среде эндосом, что приводит к высвобождению siRNA. Cryo-электронная микроскопия подтвердила, что укорачивание C-концевой области ослабляет межфасетные взаимодействия, обеспечивая необходимое распадение нанокарьерных комплексов под воздействием кислой среды.
Эксперименты in vitro продемонстрировали, что система tHFn(+) эффективно доставляет siRNA в цитоплазму клеток, приводя к значительному снижению экспрессии целевых генов. Эти результаты подтверждают потенциал новой платформы для реализации RNAi-терапии.
Испытания in vivo показали, что tHFn(+) успешно преодолевает гематоэнцефалический барьер и таргетируется непосредственно на опухоли глиобластомы. Терапевтическая активность была подтверждена в мышиных моделях, где применение siRNA, нацеленных на гены теломеразной обратной транскриптазы (siTERT) и рецептора эпидермального фактора роста (siEGFR), показало значительные положительные эффекты.
Разработанная платформа демонстрирует широкую применимость в доставке siRNA для коррекции генетической активности, открывая перспективы не только для лечения онкологических заболеваний, но и для терапии различных генетических нарушений.
Изображение носит иллюстративный характер
Одной из ключевых проблем применения RNA-интерференционных методов является низкое клеточное поглощение siRNA, их быстрая клиренс из организма и сложность преодоления гематоэнцефалического барьера, что особенно ограничивает терапевтические возможности при лечении опухолей мозга.
В основе предложенной стратегии лежит использование ферритина как естественного белкового наночастиц, способного эффективно транспортировать siRNA. Модифицированная структура позволяет нанокарьеру преодолевать барьеры доставки и точно нацеливаться на клетки глиобластомы.
Для оптимизации транспортной функции были разработаны различные варианты ферритина с положительно заряженной внутренней поверхностью и укороченной C-концевой областью. Среди них выделился вариант tHFn(+), продемонстрировавший оптимальное сочетание структурных характеристик и функциональной активности.
Механизм действия tHFn(+) основан на pH-отзывчивом дисассемблировании в слабокислой среде эндосом, что приводит к высвобождению siRNA. Cryo-электронная микроскопия подтвердила, что укорачивание C-концевой области ослабляет межфасетные взаимодействия, обеспечивая необходимое распадение нанокарьерных комплексов под воздействием кислой среды.
Эксперименты in vitro продемонстрировали, что система tHFn(+) эффективно доставляет siRNA в цитоплазму клеток, приводя к значительному снижению экспрессии целевых генов. Эти результаты подтверждают потенциал новой платформы для реализации RNAi-терапии.
Испытания in vivo показали, что tHFn(+) успешно преодолевает гематоэнцефалический барьер и таргетируется непосредственно на опухоли глиобластомы. Терапевтическая активность была подтверждена в мышиных моделях, где применение siRNA, нацеленных на гены теломеразной обратной транскриптазы (siTERT) и рецептора эпидермального фактора роста (siEGFR), показало значительные положительные эффекты.
Разработанная платформа демонстрирует широкую применимость в доставке siRNA для коррекции генетической активности, открывая перспективы не только для лечения онкологических заболеваний, но и для терапии различных генетических нарушений.
