Научное сообщество взбудоражено открытием молекулы PZL-A, способной обратить вспять последствия распространенных мутаций, вызывающих митохондриальные генетические расстройства. Исследование, опубликованное в апреле 2024 года в журнале Nature, представляет первый препарат, специально нацеленный на мутантные формы гена POLG.
Заболевания, связанные с мутациями гена POLG, относятся к редким наследственным состояниям, поражающим примерно 1 из 10 000 человек во всем мире. POLG кодирует белок полимеразу гамма, критически важный для репликации и восстановления митохондриальной ДНК. Известно около 300 различных мутаций этого гена, нарушающих эти процессы.
«Симптомы крайне вариабельны», – отмечает Карло Вискоми, доцент Университета Падуи, не участвовавший в исследовании. Продолжительность жизни после появления симптомов обычно составляет от 3 месяцев до 12 лет в зависимости от конкретных мутаций.
Среди вариантов заболевания выделяют синдром Альперса-Хуттенлохера – тяжелую форму, начинающуюся в возрасте 2-4 лет и приводящую к печеночной недостаточности и судорогам. Этот вариант обычно фатален в течение 4 лет. Существуют также формы с ранним началом (вскоре после рождения), подростковым/взрослым началом (между 12-40 годами) и поздним началом (после 40 лет). Последний вариант имеет наилучший прогноз с более мягкими начальными симптомами, такими как опущение век.
Для поиска эффективного соединения исследователи провели скрининг 270 000 молекул, чтобы найти ту, которая усиливает активность POLG. После оптимизации выбранной молекулы она получила название PZL-A. Используя криогенную электронную микроскопию, ученые изучили, как PZL-A взаимодействует с белком POLG, и обнаружили, что молекула связывается в кармане между компонентами A и B белка.
Клаес Густафссон, профессор Гётеборгского университета и соавтор исследования, вместе с коллегами протестировал PZL-A на четырех распространенных мутациях, которые затрагивают около 70% пациентов с заболеваниями POLG. Лабораторные эксперименты с клетками пациентов показали, что обработанные клетки восстанавливали митохондриальную ДНК быстрее.
«Это первый препарат, специально нацеленный против мутантных форм гена POLG", – подчеркивает Уильям Копленд, старший исследователь Национального института наук об окружающей среде и здоровье, не участвовавший в исследовании.
Компания Pretzel Therapeutics, с которой связаны несколько авторов исследования, уже начала клинические испытания аналогичной молекулы на здоровых добровольцах для оценки безопасности. Испытания на пациентах с заболеваниями POLG планируются на 2025 год.
Исследователи также тестируют соединение на дополнительных мутациях POLG с многообещающими результатами. Потенциальное применение PZL-A может выйти за рамки заболеваний POLG и распространиться на связанные с возрастом состояния, сопровождающиеся истощением митохондриальной ДНК, открывая новые горизонты в лечении митохондриальных патологий.
Изображение носит иллюстративный характер
Заболевания, связанные с мутациями гена POLG, относятся к редким наследственным состояниям, поражающим примерно 1 из 10 000 человек во всем мире. POLG кодирует белок полимеразу гамма, критически важный для репликации и восстановления митохондриальной ДНК. Известно около 300 различных мутаций этого гена, нарушающих эти процессы.
«Симптомы крайне вариабельны», – отмечает Карло Вискоми, доцент Университета Падуи, не участвовавший в исследовании. Продолжительность жизни после появления симптомов обычно составляет от 3 месяцев до 12 лет в зависимости от конкретных мутаций.
Среди вариантов заболевания выделяют синдром Альперса-Хуттенлохера – тяжелую форму, начинающуюся в возрасте 2-4 лет и приводящую к печеночной недостаточности и судорогам. Этот вариант обычно фатален в течение 4 лет. Существуют также формы с ранним началом (вскоре после рождения), подростковым/взрослым началом (между 12-40 годами) и поздним началом (после 40 лет). Последний вариант имеет наилучший прогноз с более мягкими начальными симптомами, такими как опущение век.
Для поиска эффективного соединения исследователи провели скрининг 270 000 молекул, чтобы найти ту, которая усиливает активность POLG. После оптимизации выбранной молекулы она получила название PZL-A. Используя криогенную электронную микроскопию, ученые изучили, как PZL-A взаимодействует с белком POLG, и обнаружили, что молекула связывается в кармане между компонентами A и B белка.
Клаес Густафссон, профессор Гётеборгского университета и соавтор исследования, вместе с коллегами протестировал PZL-A на четырех распространенных мутациях, которые затрагивают около 70% пациентов с заболеваниями POLG. Лабораторные эксперименты с клетками пациентов показали, что обработанные клетки восстанавливали митохондриальную ДНК быстрее.
«Это первый препарат, специально нацеленный против мутантных форм гена POLG", – подчеркивает Уильям Копленд, старший исследователь Национального института наук об окружающей среде и здоровье, не участвовавший в исследовании.
Компания Pretzel Therapeutics, с которой связаны несколько авторов исследования, уже начала клинические испытания аналогичной молекулы на здоровых добровольцах для оценки безопасности. Испытания на пациентах с заболеваниями POLG планируются на 2025 год.
Исследователи также тестируют соединение на дополнительных мутациях POLG с многообещающими результатами. Потенциальное применение PZL-A может выйти за рамки заболеваний POLG и распространиться на связанные с возрастом состояния, сопровождающиеся истощением митохондриальной ДНК, открывая новые горизонты в лечении митохондриальных патологий.
