Недавно в журнале Nature Communications были представлены результаты работы в лаборатории доктора Нира Флумана из Института Вейцмана науки. Исследованием руководили доктора Илья Калинин и Хадас Пелед-Зехави, которые изучали способ, позволяющий белкам правильно «вшиваться» в жировую клеточную мембрану. Снаружи эта мембрана защищает клетку, внутри – разграничивает отсеки и обеспечивает ключевые обменные процессы.
Главным открытием стало то, что тысячи белков зависят от своих хвостов для успешного встраивания в мембрану. В сложных случаях, когда белок проходит через мембрану многократно, последний виток (спираль) может застревать и нарушать работу белка. Для решения этой проблемы организм эволюционно нашёл два пути: у некоторых белков достаточно длинный хвост, чтобы вытолкнуть спираль, а у других хвост короче, зато он стал гидрофобным.
Гидрофобность коротких хвостов способствует перемещению последней спирали из внутренней области к наружной части мембраны, помогая нужному фрагменту плотно зафиксироваться в липидном слое. Однако одна лишь гидрофобность не всегда справляется со значительной толщиной мембраны. Именно поэтому учёные выявили, что белок YidC может «сплющивать» участок мембраны, облегчая прохождение хвостов, которые обладают водоотталкивающими свойствами.
По статистике, около 1400 белков в организме человека имеют короткие хвосты и, как выяснилось в ходе исследования, могут полагаться на гидрофобность и YidC для финального этапа встраивания. Удаление или нарушение функции YidC затрудняет процесс «пришивания» последней спирали, что приводит к сбоям в работе белка и потенциально к развитию болезненных состояний.
Учёные проанализировали базу данных с ДНК-последовательностями и обнаружили пять редких генетических заболеваний, связанных с мутациями, уменьшающими или полностью устраняющими гидрофобность коротких хвостов. В двух случаях показано, что финальная спираль не встраивается в мембрану, белок оказывается дефектным и попадает в органеллу, отвечающую за уничтожение повреждённых молекул. Одно из таких нарушений приводит к эпилепсии, а другое связано с воспалительными реакциями.
«Тысячи мутаций в мембранных белках вызывают человеческие заболевания, и мы не понимаем большинство из них. Если мы сможем выяснить, какие именно последовательности в белках важны для их встраивания в мембрану и нормального функционирования, как мы сделали с короткими хвостами, то сможем лучше понять эти загадочные генетические болезни и искать эффективные способы лечения», – отметил доктор Нир Флуман.
Весь комплекс проведённых экспериментов подтверждает, что правильная длина и гидрофобность белковых хвостов имеет решающее значение для корректного «протягивания» последних спиралей, а также для предупреждения редких генетических нарушений. В результате данные исследования открывают путь к более глубокому пониманию мембранной биологии и созданию новых подходов к лечению болезней, обусловленных дефектами во встраивании белков.
Изображение носит иллюстративный характер
Главным открытием стало то, что тысячи белков зависят от своих хвостов для успешного встраивания в мембрану. В сложных случаях, когда белок проходит через мембрану многократно, последний виток (спираль) может застревать и нарушать работу белка. Для решения этой проблемы организм эволюционно нашёл два пути: у некоторых белков достаточно длинный хвост, чтобы вытолкнуть спираль, а у других хвост короче, зато он стал гидрофобным.
Гидрофобность коротких хвостов способствует перемещению последней спирали из внутренней области к наружной части мембраны, помогая нужному фрагменту плотно зафиксироваться в липидном слое. Однако одна лишь гидрофобность не всегда справляется со значительной толщиной мембраны. Именно поэтому учёные выявили, что белок YidC может «сплющивать» участок мембраны, облегчая прохождение хвостов, которые обладают водоотталкивающими свойствами.
По статистике, около 1400 белков в организме человека имеют короткие хвосты и, как выяснилось в ходе исследования, могут полагаться на гидрофобность и YidC для финального этапа встраивания. Удаление или нарушение функции YidC затрудняет процесс «пришивания» последней спирали, что приводит к сбоям в работе белка и потенциально к развитию болезненных состояний.
Учёные проанализировали базу данных с ДНК-последовательностями и обнаружили пять редких генетических заболеваний, связанных с мутациями, уменьшающими или полностью устраняющими гидрофобность коротких хвостов. В двух случаях показано, что финальная спираль не встраивается в мембрану, белок оказывается дефектным и попадает в органеллу, отвечающую за уничтожение повреждённых молекул. Одно из таких нарушений приводит к эпилепсии, а другое связано с воспалительными реакциями.
«Тысячи мутаций в мембранных белках вызывают человеческие заболевания, и мы не понимаем большинство из них. Если мы сможем выяснить, какие именно последовательности в белках важны для их встраивания в мембрану и нормального функционирования, как мы сделали с короткими хвостами, то сможем лучше понять эти загадочные генетические болезни и искать эффективные способы лечения», – отметил доктор Нир Флуман.
Весь комплекс проведённых экспериментов подтверждает, что правильная длина и гидрофобность белковых хвостов имеет решающее значение для корректного «протягивания» последних спиралей, а также для предупреждения редких генетических нарушений. В результате данные исследования открывают путь к более глубокому пониманию мембранной биологии и созданию новых подходов к лечению болезней, обусловленных дефектами во встраивании белков.
