Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта совершили важное открытие в понимании механизмов, позволяющих Clostridioides difficile (C. diff) успешно колонизировать кишечник человека. Согласно исследованию, опубликованному 25 марта в журнале Cell Host & Microbe, этот патоген способен преобразовывать ядовитое соединение 4-тиоурацил в питательное вещество, что дает ему конкурентное преимущество в инфицированном кишечнике.
C. difficile является основной причиной инфекционной диареи, связанной с медицинским обслуживанием, и ежегодно вызывает около 500 000 инфекций в США, согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Факторы риска включают использование антибиотиков, возраст старше 65 лет и недавнее пребывание в больницах или медицинских учреждениях.
Исследование, проведенное под руководством Эрика Скаара, доктора философии, магистра общественного здравоохранения, профессора патологии им. Эрнеста В. Гудпастура и директора Института инфекций, иммунологии и воспаления Университета Вандербильта, сосредоточилось на нуклеотидах – строительных блоках ДНК и РНК. Первый автор исследования, аспирант Мэтью Муннеке, обнаружил, что C. difficile требуются пиримидиновые нуклеотиды для вызова инфекции.
Ключевым открытием стало обнаружение фермента под названием TudS (тиоурацил десульфураза), который позволяет C. difficile извлекать урацил из 4-тиоурацила. «Этот фермент модифицирует и детоксифицирует 4-тиоурацил в C. diff, делая его доступным в качестве питательного вещества», – объясняет Скаар. Важно отметить, что 4-тиоурацил токсичен для резидентных микробов кишечника, у которых отсутствует фермент TudS.
Исследователи продемонстрировали, что TudS способствует «приспособленности» C. difficile у мышей, которых кормили 4-тиоурацилом. Для проведения экспериментов команда использовала новаторскую модель МиниБиореактора с бактериями из человеческих фекалий, что позволило более точно воспроизвести условия кишечной микрофлоры человека.
Источники 4-тиоурацила в организме человека до конца не выяснены. Исследователи предполагают, что он может поступать из крестоцветных овощей, таких как брокколи, капуста и цветная капуста. Интересно, что у домашнего скота, потребляющего крестоцветные овощи, наблюдаются повышенные уровни этого соединения. Это открытие потенциально может информировать диетические вмешательства для пациентов с высоким риском инфекции C. difficile.
Открытие имеет значительные терапевтические перспективы. Фермент TudS может стать новой мишенью для лечения, поскольку он отсутствует во многих резидентных микробах кишечника и клетках человека. Исследователи продемонстрировали, что добавление TudS из C. difficile к пробиотическому штамму E. coli снижало преимущество C. difficile в лабораторных условиях, что указывает на возможность пробиотического подхода для уменьшения способности патогена процветать в кишечнике.
В исследовании также принимали участие другие ученые из Медицинского центра Университета Вандербильта: Кэтрин Шелтон, Дариан Кэрролл, Николь Кирхофф, Мартин Дуглас, М. Уэйд Калкатт, Кэтрин Гибсон-Корли, Марибет Николсон и Мариана Биндлосс. Кроме того, в работе участвовали сотрудники Университета Флориды и Медицинского колледжа Бейлора.
Это исследование представляет собой значительный шаг вперед в понимании механизмов, которые позволяют C. difficile успешно колонизировать кишечник после антибиотикотерапии, и открывает новые возможности для разработки целенаправленных методов лечения этой опасной инфекции.
Изображение носит иллюстративный характер
C. difficile является основной причиной инфекционной диареи, связанной с медицинским обслуживанием, и ежегодно вызывает около 500 000 инфекций в США, согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Факторы риска включают использование антибиотиков, возраст старше 65 лет и недавнее пребывание в больницах или медицинских учреждениях.
Исследование, проведенное под руководством Эрика Скаара, доктора философии, магистра общественного здравоохранения, профессора патологии им. Эрнеста В. Гудпастура и директора Института инфекций, иммунологии и воспаления Университета Вандербильта, сосредоточилось на нуклеотидах – строительных блоках ДНК и РНК. Первый автор исследования, аспирант Мэтью Муннеке, обнаружил, что C. difficile требуются пиримидиновые нуклеотиды для вызова инфекции.
Ключевым открытием стало обнаружение фермента под названием TudS (тиоурацил десульфураза), который позволяет C. difficile извлекать урацил из 4-тиоурацила. «Этот фермент модифицирует и детоксифицирует 4-тиоурацил в C. diff, делая его доступным в качестве питательного вещества», – объясняет Скаар. Важно отметить, что 4-тиоурацил токсичен для резидентных микробов кишечника, у которых отсутствует фермент TudS.
Исследователи продемонстрировали, что TudS способствует «приспособленности» C. difficile у мышей, которых кормили 4-тиоурацилом. Для проведения экспериментов команда использовала новаторскую модель МиниБиореактора с бактериями из человеческих фекалий, что позволило более точно воспроизвести условия кишечной микрофлоры человека.
Источники 4-тиоурацила в организме человека до конца не выяснены. Исследователи предполагают, что он может поступать из крестоцветных овощей, таких как брокколи, капуста и цветная капуста. Интересно, что у домашнего скота, потребляющего крестоцветные овощи, наблюдаются повышенные уровни этого соединения. Это открытие потенциально может информировать диетические вмешательства для пациентов с высоким риском инфекции C. difficile.
Открытие имеет значительные терапевтические перспективы. Фермент TudS может стать новой мишенью для лечения, поскольку он отсутствует во многих резидентных микробах кишечника и клетках человека. Исследователи продемонстрировали, что добавление TudS из C. difficile к пробиотическому штамму E. coli снижало преимущество C. difficile в лабораторных условиях, что указывает на возможность пробиотического подхода для уменьшения способности патогена процветать в кишечнике.
В исследовании также принимали участие другие ученые из Медицинского центра Университета Вандербильта: Кэтрин Шелтон, Дариан Кэрролл, Николь Кирхофф, Мартин Дуглас, М. Уэйд Калкатт, Кэтрин Гибсон-Корли, Марибет Николсон и Мариана Биндлосс. Кроме того, в работе участвовали сотрудники Университета Флориды и Медицинского колледжа Бейлора.
Это исследование представляет собой значительный шаг вперед в понимании механизмов, которые позволяют C. difficile успешно колонизировать кишечник после антибиотикотерапии, и открывает новые возможности для разработки целенаправленных методов лечения этой опасной инфекции.
