Исследователи из Центра редокс-процессов в биомедицине (Redoxoma) совершили значительный прорыв, идентифицировав новые ингибиторы человеческой 15-липоксигеназы-2 (h15-LOX-2). Результаты этого открытия были опубликованы в престижном издании Journal of Medicinal Chemistry. Ведущим автором исследования стал Лукас Гаспарелло Вивиани, применивший для поиска новых соединений вычислительные инструменты и методы виртуального скрининга.
Фермент h15-LOX-2 принадлежит к семейству липоксигеназ (LOXs) и играет ключевую роль в воспалительных и метаболических процессах организма, способствуя поддержанию клеточного гомеостаза. Этот фермент преимущественно экспрессируется в макрофагах, коже, роговице, легких и предстательной железе. Одна из основных функций h15-LOX-2 заключается в катализе превращения арахидоновой кислоты в соединения, влияющие на воспалительные реакции. В отличие от большинства липоксигеназ, действующих на свободные жирные кислоты, h15-LOX-2 способен окислять мембраны и эфиры холестерина.
Физиологическая роль h15-LOX-2 многогранна. Фермент участвует в биосинтезе липидных медиаторов воспаления и способствует формированию атеросклеротических бляшек. Исследования показали повышенную экспрессию h15-LOX-2 в атеросклеротических поражениях сонной артерии человека по сравнению со здоровыми артериями. Кроме того, существуют данные о возможной связи этого фермента с развитием определенных видов рака. Ученые также предполагают участие h15-LOX-2 в ферроптозе – железозависимой клеточной смерти, а также в регуляции клеточного старения в эпителиальных клетках и поддержании гомеостаза холестерина в макрофагах.
«В каскаде воспалительных реакций h15-LOX-2 является одним из немногих ферментов, способных действовать на сложные липиды», – отмечает один из исследователей, Миямото.
Методология исследования была тщательно продумана. Ученые начали с базы данных, содержащей 8 миллионов соединений, предварительно отфильтрованных по параметрам, характерным для лекарственных препаратов. Затем они применили последовательные фильтры, основанные на различных методологических подходах. Первым шагом стало использование фильтра, основанного на сходстве молекулярной формы. Особое внимание уделялось выбору соединений, структурно отличающихся от существующих ингибиторов.
«Наша работа способствует созданию новых ингибиторов, обладающих структурным разнообразием», – подчеркивает Вивиани, ведущий автор исследования.
Значимость этого открытия трудно переоценить. Оно открывает новые пути для исследования биологических и патологических функций фермента h15-LOX-2 и предоставляет перспективные кандидаты для разработки новых лекарственных препаратов. Исследователи планируют предложить структурные модификации для повышения ингибирующей активности обнаруженных соединений и улучшения их физико-химических свойств, таких как растворимость в водных средах.
«Ингибиторы необходимо протестировать в клетках и на моделях животных», – говорит Миямото о следующих шагах исследования.
Это открытие может иметь далеко идущие последствия для лечения различных воспалительных заболеваний, включая атеросклероз и некоторые формы рака. Новые ингибиторы h15-LOX-2 могут стать основой для разработки более эффективных и специфичных лекарственных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов. Дальнейшие исследования в этой области помогут лучше понять роль липоксигеназ в патогенезе различных заболеваний и разработать новые стратегии их лечения.
Изображение носит иллюстративный характер
Фермент h15-LOX-2 принадлежит к семейству липоксигеназ (LOXs) и играет ключевую роль в воспалительных и метаболических процессах организма, способствуя поддержанию клеточного гомеостаза. Этот фермент преимущественно экспрессируется в макрофагах, коже, роговице, легких и предстательной железе. Одна из основных функций h15-LOX-2 заключается в катализе превращения арахидоновой кислоты в соединения, влияющие на воспалительные реакции. В отличие от большинства липоксигеназ, действующих на свободные жирные кислоты, h15-LOX-2 способен окислять мембраны и эфиры холестерина.
Физиологическая роль h15-LOX-2 многогранна. Фермент участвует в биосинтезе липидных медиаторов воспаления и способствует формированию атеросклеротических бляшек. Исследования показали повышенную экспрессию h15-LOX-2 в атеросклеротических поражениях сонной артерии человека по сравнению со здоровыми артериями. Кроме того, существуют данные о возможной связи этого фермента с развитием определенных видов рака. Ученые также предполагают участие h15-LOX-2 в ферроптозе – железозависимой клеточной смерти, а также в регуляции клеточного старения в эпителиальных клетках и поддержании гомеостаза холестерина в макрофагах.
«В каскаде воспалительных реакций h15-LOX-2 является одним из немногих ферментов, способных действовать на сложные липиды», – отмечает один из исследователей, Миямото.
Методология исследования была тщательно продумана. Ученые начали с базы данных, содержащей 8 миллионов соединений, предварительно отфильтрованных по параметрам, характерным для лекарственных препаратов. Затем они применили последовательные фильтры, основанные на различных методологических подходах. Первым шагом стало использование фильтра, основанного на сходстве молекулярной формы. Особое внимание уделялось выбору соединений, структурно отличающихся от существующих ингибиторов.
«Наша работа способствует созданию новых ингибиторов, обладающих структурным разнообразием», – подчеркивает Вивиани, ведущий автор исследования.
Значимость этого открытия трудно переоценить. Оно открывает новые пути для исследования биологических и патологических функций фермента h15-LOX-2 и предоставляет перспективные кандидаты для разработки новых лекарственных препаратов. Исследователи планируют предложить структурные модификации для повышения ингибирующей активности обнаруженных соединений и улучшения их физико-химических свойств, таких как растворимость в водных средах.
«Ингибиторы необходимо протестировать в клетках и на моделях животных», – говорит Миямото о следующих шагах исследования.
Это открытие может иметь далеко идущие последствия для лечения различных воспалительных заболеваний, включая атеросклероз и некоторые формы рака. Новые ингибиторы h15-LOX-2 могут стать основой для разработки более эффективных и специфичных лекарственных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов. Дальнейшие исследования в этой области помогут лучше понять роль липоксигеназ в патогенезе различных заболеваний и разработать новые стратегии их лечения.
