Недавние исследования показывают, что ранее бездействующие гены на Х-хромосоме могут вновь активироваться в пожилом возрасте у женщин, что потенциально усиливает когнитивные функции.
До настоящего момента внимание ученых к Х-хромосоме в контексте старения мозга было ограниченным. Как отметила Рэйчел Бакли, доцент кафедры неврологии Гарвардской медицинской школы: «Мы просто не рассматривали X-хромосому достаточно внимательно».
У женщин имеется две Х-хромосомы, при этом одна из них обычно деактивируется в каждой клетке. Однако некоторые гены из «тихой» Х-хромосомы могут избежать инактивизации или быть вновь активированы, что позволяет предположить их роль в повышении когнитивной устойчивости. При этом наблюдается, что женщинам диагностируют менее сеансы различных видов деменции, хотя болезнь Альцгеймера встречается чаще, и больные женщины живут дольше, чем мужчины.
Эксперимент, опубликованный 5 марта в журнале Science Advances, проводился на лабораторных мышах двух подвидов – Mus musculus и Mus castaneus. При скрещивании потомства наследовало по одной Х-хромосоме от каждого подвида, а Х-хромосома Mus castaneus преднамеренно оставалась неактивной, что позволило легко выявить гены, избегающие стандартной инактивизации. Исследование включало четыре молодых мыши и четыре старых (20 месяцев, что эквивалентно примерно 65 годам у человека).
В гиппокампе, области, критически важной для памяти и подверженной возрастной дегенерации, был проанализирован более 40 000 клеток, включая нейроны и разнообразные типы глиальных клеток. Около 22 ранее неактивных гена были обнаружены вновь активными, причем ген PLP1 проявлял активность в семи из девяти изученных клеточных типов.
PLP1 содержит инструкции для синтеза ключевого компонента миелина — жировой оболочки, обеспечивающей эффективную передачу нервных импульсов. Снижение уровней миелина, вызванное мутациями в PLP1 или возрастными изменениями, ассоциируется с когнитивными нарушениями и умственной отсталостью.
Дополнительные эксперименты показали, что в гиппокампе пожилых самок мышей наблюдается более высокая активность PLP1 по сравнению с самцами, а искусственное повышение его экспрессии улучшало результаты тестов на обучение и память у обоих полов. Анализ существующих данных по человеческим образцам, взятым из тканей, окружающих гиппокамп, выявил аналогичную тенденцию – у пожилых женщин уровень PLP1 выше, чем у мужчин.
Полученные результаты открывают перспективы для разработки новых терапевтических подходов, направленных на гены Х-хромосомы, с целью замедлить процессы когнитивного старения. Поскольку у всех людей имеется хотя бы одна Х-хромосома, данные выводы могут иметь значение для обоих полов.
План будущих исследований включает изучение влияния вновь активированных генов, таких как PLP1, на модели деменции, а также анализ взаимосвязи между генетической реактивацией, менопаузой и снижением уровня эстрогенов. Исследования Роберты Брингтон из Университета Аризоны продолжают изучать влияние эстрогенов на функции мозга и разрушение миелина в период менопаузы.
Таким образом, новые данные подчеркивают необходимость уделять больше внимания роли половых хромосом в изучении процессов когнитивного старения. Рэйчел Бакли отметила: «Открытие возрастного пробуждения генов на X-хромосоме является неожиданным, но крайне перспективным направлением в поиске методов лечения возрастных когнитивных нарушений», а Маргарет Гадек из Университета Калифорнии в Сан-Франциско указала на важность учета влияния Х-хромосомы наряду с гормональными факторами в объяснении межполовых различий в старении мозга.
Изображение носит иллюстративный характер
До настоящего момента внимание ученых к Х-хромосоме в контексте старения мозга было ограниченным. Как отметила Рэйчел Бакли, доцент кафедры неврологии Гарвардской медицинской школы: «Мы просто не рассматривали X-хромосому достаточно внимательно».
У женщин имеется две Х-хромосомы, при этом одна из них обычно деактивируется в каждой клетке. Однако некоторые гены из «тихой» Х-хромосомы могут избежать инактивизации или быть вновь активированы, что позволяет предположить их роль в повышении когнитивной устойчивости. При этом наблюдается, что женщинам диагностируют менее сеансы различных видов деменции, хотя болезнь Альцгеймера встречается чаще, и больные женщины живут дольше, чем мужчины.
Эксперимент, опубликованный 5 марта в журнале Science Advances, проводился на лабораторных мышах двух подвидов – Mus musculus и Mus castaneus. При скрещивании потомства наследовало по одной Х-хромосоме от каждого подвида, а Х-хромосома Mus castaneus преднамеренно оставалась неактивной, что позволило легко выявить гены, избегающие стандартной инактивизации. Исследование включало четыре молодых мыши и четыре старых (20 месяцев, что эквивалентно примерно 65 годам у человека).
В гиппокампе, области, критически важной для памяти и подверженной возрастной дегенерации, был проанализирован более 40 000 клеток, включая нейроны и разнообразные типы глиальных клеток. Около 22 ранее неактивных гена были обнаружены вновь активными, причем ген PLP1 проявлял активность в семи из девяти изученных клеточных типов.
PLP1 содержит инструкции для синтеза ключевого компонента миелина — жировой оболочки, обеспечивающей эффективную передачу нервных импульсов. Снижение уровней миелина, вызванное мутациями в PLP1 или возрастными изменениями, ассоциируется с когнитивными нарушениями и умственной отсталостью.
Дополнительные эксперименты показали, что в гиппокампе пожилых самок мышей наблюдается более высокая активность PLP1 по сравнению с самцами, а искусственное повышение его экспрессии улучшало результаты тестов на обучение и память у обоих полов. Анализ существующих данных по человеческим образцам, взятым из тканей, окружающих гиппокамп, выявил аналогичную тенденцию – у пожилых женщин уровень PLP1 выше, чем у мужчин.
Полученные результаты открывают перспективы для разработки новых терапевтических подходов, направленных на гены Х-хромосомы, с целью замедлить процессы когнитивного старения. Поскольку у всех людей имеется хотя бы одна Х-хромосома, данные выводы могут иметь значение для обоих полов.
План будущих исследований включает изучение влияния вновь активированных генов, таких как PLP1, на модели деменции, а также анализ взаимосвязи между генетической реактивацией, менопаузой и снижением уровня эстрогенов. Исследования Роберты Брингтон из Университета Аризоны продолжают изучать влияние эстрогенов на функции мозга и разрушение миелина в период менопаузы.
Таким образом, новые данные подчеркивают необходимость уделять больше внимания роли половых хромосом в изучении процессов когнитивного старения. Рэйчел Бакли отметила: «Открытие возрастного пробуждения генов на X-хромосоме является неожиданным, но крайне перспективным направлением в поиске методов лечения возрастных когнитивных нарушений», а Маргарет Гадек из Университета Калифорнии в Сан-Франциско указала на важность учета влияния Х-хромосомы наряду с гормональными факторами в объяснении межполовых различий в старении мозга.
