Антибиотикорезистентность остается одной из самых острых глобальных угроз здравоохранению. Частое и массовое применение антибиотиков приводит к ускоренному развитию устойчивости у патогенов, что требует поиска новых препаратов с оригинальными механизмами действия.
В 2008 году на базе Института фармацевтических исследований Гельмгольца в Саарланде (Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland, HIPS) был обнаружен новый класс природных соединений — хлоротонилы. Эти вещества были выделены из почвенной бактерии Sorangium cellulosum. Хлоротонилы проявили высокую активность против ряда опасных патогенов, включая госпитальные бактерии Staphylococcus aureus и Enterococcus faecium, а также возбудителя малярии Plasmodium falciparum.
Исследования под руководством доктора Дженнифер Херрманн и профессора Рольфа Мюллера, выполненные в отделе «Микробные природные продукты», где первым автором работы стал доктор Феликс Дешнер, позволили раскрыть уникальный механизм действия хлоротонилов. Результаты были опубликованы в журнале Cell Chemical Biology.
Хлоротонилы реализуют двойной механизм атаки на бактериальные клетки. С одной стороны, они связываются с липидами мембраны, нарушая целостность бактериальной оболочки. С другой — ингибируют два жизненно важных фермента: фосфатазу YbjG и метиониновую аминопептидазу MetAP, отвечающих за синтез клеточной стенки и белков соответственно. Такое комплексное воздействие приводит к утечке ионов калия, изменению электрического потенциала мембраны, снижению осмотического давления и быстрому нарушению жизнедеятельности клетки.
Прямая атака хлоротонилов на мембранные липиды — редкий для антибиотиков способ действия. «Мишень для большинства антибиотиков — бактериальные ферменты, — объясняет профессор Мюллер. — Бактерии могут вырабатывать больше ферментов или изменять их структуру, чтобы избежать воздействия препарата. Но изменить состав липидов мембраны значительно сложнее». В результате устойчивость к хлоротонилам развивается только при мутациях в системе транспорта липидов (липидный эффлюкс), отвечающей за состав мембраны.
Понимание механизма устойчивости важно для дальнейшей разработки препаратов, в том числе для создания комбинаций действующих веществ и модификации структуры молекулы для повышения эффективности. Хлоротонилы одновременно поражают несколько критически важных структур бактерии, что делает их потенциальными «игроками, меняющими правила» в борьбе с многоустойчивыми инфекциями.
Исследовательская команда HIPS продолжает работу по оптимизации свойств хлоротонилов — повышению их эффективности и безопасности. Особое направление — разработка препарата для лечения малярии в рамках программы GO-Bio initial. Параллельно ученые надеются найти другие вещества с аналогичным механизмом действия.
Хлоротонилы представляют собой перспективное направление в поиске новых антибиотиков, способных преодолевать устойчивость патогенов за счет уникального двойного удара по мембране и ключевым ферментам. Их дальнейшее изучение и внедрение в клиническую практику открывает новые горизонты для борьбы с самыми опасными инфекциями современности.
В 2008 году на базе Института фармацевтических исследований Гельмгольца в Саарланде (Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland, HIPS) был обнаружен новый класс природных соединений — хлоротонилы. Эти вещества были выделены из почвенной бактерии Sorangium cellulosum. Хлоротонилы проявили высокую активность против ряда опасных патогенов, включая госпитальные бактерии Staphylococcus aureus и Enterococcus faecium, а также возбудителя малярии Plasmodium falciparum.
Исследования под руководством доктора Дженнифер Херрманн и профессора Рольфа Мюллера, выполненные в отделе «Микробные природные продукты», где первым автором работы стал доктор Феликс Дешнер, позволили раскрыть уникальный механизм действия хлоротонилов. Результаты были опубликованы в журнале Cell Chemical Biology.
Хлоротонилы реализуют двойной механизм атаки на бактериальные клетки. С одной стороны, они связываются с липидами мембраны, нарушая целостность бактериальной оболочки. С другой — ингибируют два жизненно важных фермента: фосфатазу YbjG и метиониновую аминопептидазу MetAP, отвечающих за синтез клеточной стенки и белков соответственно. Такое комплексное воздействие приводит к утечке ионов калия, изменению электрического потенциала мембраны, снижению осмотического давления и быстрому нарушению жизнедеятельности клетки.
Прямая атака хлоротонилов на мембранные липиды — редкий для антибиотиков способ действия. «Мишень для большинства антибиотиков — бактериальные ферменты, — объясняет профессор Мюллер. — Бактерии могут вырабатывать больше ферментов или изменять их структуру, чтобы избежать воздействия препарата. Но изменить состав липидов мембраны значительно сложнее». В результате устойчивость к хлоротонилам развивается только при мутациях в системе транспорта липидов (липидный эффлюкс), отвечающей за состав мембраны.
Понимание механизма устойчивости важно для дальнейшей разработки препаратов, в том числе для создания комбинаций действующих веществ и модификации структуры молекулы для повышения эффективности. Хлоротонилы одновременно поражают несколько критически важных структур бактерии, что делает их потенциальными «игроками, меняющими правила» в борьбе с многоустойчивыми инфекциями.
Исследовательская команда HIPS продолжает работу по оптимизации свойств хлоротонилов — повышению их эффективности и безопасности. Особое направление — разработка препарата для лечения малярии в рамках программы GO-Bio initial. Параллельно ученые надеются найти другие вещества с аналогичным механизмом действия.
Хлоротонилы представляют собой перспективное направление в поиске новых антибиотиков, способных преодолевать устойчивость патогенов за счет уникального двойного удара по мембране и ключевым ферментам. Их дальнейшее изучение и внедрение в клиническую практику открывает новые горизонты для борьбы с самыми опасными инфекциями современности.
