Дефицит железа у беременных мышей привел к поразительному результату: эмбрионы мужского пола (с XY хромосомами) начали развивать женские половые органы вместо мужских. Это фундаментальное открытие, опубликованное 4 июня в журнале Nature, бросает вызов устоявшимся представлениям о генетическом контроле пола.
Исследование раскрыло ключевой молекулярный механизм. Ген SRY, расположенный на Y-хромосоме, является главным переключателем, запускающим развитие семенников у млекопитающих. Его активация критически зависит от фермента JMJD1A. Оказалось, что JMJD1A для своей работы требует железа. При нехватке железа активность JMJD1A резко падает.
Снижение активности JMJD1A напрямую ведет к падению экспрессии гена SRY. Именно это низкое выражение SRY заставляет XY эмбрионы развивать яичники вместо семенников. На молекулярном уровне дефицит железа (снижение до 40% от нормы) вызывает массивное накопление гистонов на гене SRY. Эти гистоны подавляют работу гена, почти полностью блокируя его активность. Ученые предполагают, что в норме JMJD1A удаляет эти подавляющие гистоны, но при нехватке железа он не справляется.
В экспериментах in vivo ученые, используя фармакологические методы и диету с низким содержанием железа, вызвали дефицит у беременных мышей. Результат был однозначен: у 6 из 39 эмбрионов XY развились яичники вместо семенников. Наблюдения также указали, что генетическая предрасположенность влияет на чувствительность эмбрионов к этому эффекту. Дополнительные опыты in vitro на культурах эмбриональных гонад в чашках Петри подтвердили этот механизм, напрямую показав последствия истощения запасов железа.
«Это совершенно новое и совершенно неожиданное открытие. Никогда раньше не было показано, что железо может переключить такой важный регулятор развития», — заявил соавтор исследования Питер Купман, заслуженный профессор биологии развития Университета Квинсленда (Австралия). Он подчеркнул: «Некоторые важные аспекты развития, которые ранее считались чисто генетически контролируемыми, могут также серьезно зависеть от питания и метаболических факторов». Купман добавил: «Если железо может так влиять на половое развитие, то, возможно, и другие системы органов критически зависят от железа или иных пищевых факторов схожим образом».
Относительно применимости к людям Купман отметил: «Проверка на людях этически сложна». Он видит путь вперед в «биохимических экспериментах, экспериментах на клеточных культурах и исследованиях экспрессии генов, чтобы собрать массив косвенных доказательств». Эту осторожность разделяет Тони Гэмбл, адъюнкт-профессор биологических наук Университета Маркетт (Милуоки), не участвовавший в исследовании: «Пока рано говорить, может ли это открытие, сделанное на мышах, иметь отношение к беременности человека и формированию пола».
Гэмбл пояснил: «Мыши — важные модели из-за сходства с людьми», так как и мыши, и люди используют один и тот же ген SRY для запуска развития семенников. Однако он предупредил: «Различия [в последствиях мутаций этих генов между видами] призывают к осторожности в простом предположении, что процессы действуют идентично у обоих видов». Вопрос о том, оказывает ли железо аналогичное влияние на определение пола при беременности человека, остается открытым, отчасти из-за этических ограничений, не позволяющих проводить на людях многие эксперименты, возможные на мышах.
Изображение носит иллюстративный характер
Исследование раскрыло ключевой молекулярный механизм. Ген SRY, расположенный на Y-хромосоме, является главным переключателем, запускающим развитие семенников у млекопитающих. Его активация критически зависит от фермента JMJD1A. Оказалось, что JMJD1A для своей работы требует железа. При нехватке железа активность JMJD1A резко падает.
Снижение активности JMJD1A напрямую ведет к падению экспрессии гена SRY. Именно это низкое выражение SRY заставляет XY эмбрионы развивать яичники вместо семенников. На молекулярном уровне дефицит железа (снижение до 40% от нормы) вызывает массивное накопление гистонов на гене SRY. Эти гистоны подавляют работу гена, почти полностью блокируя его активность. Ученые предполагают, что в норме JMJD1A удаляет эти подавляющие гистоны, но при нехватке железа он не справляется.
В экспериментах in vivo ученые, используя фармакологические методы и диету с низким содержанием железа, вызвали дефицит у беременных мышей. Результат был однозначен: у 6 из 39 эмбрионов XY развились яичники вместо семенников. Наблюдения также указали, что генетическая предрасположенность влияет на чувствительность эмбрионов к этому эффекту. Дополнительные опыты in vitro на культурах эмбриональных гонад в чашках Петри подтвердили этот механизм, напрямую показав последствия истощения запасов железа.
«Это совершенно новое и совершенно неожиданное открытие. Никогда раньше не было показано, что железо может переключить такой важный регулятор развития», — заявил соавтор исследования Питер Купман, заслуженный профессор биологии развития Университета Квинсленда (Австралия). Он подчеркнул: «Некоторые важные аспекты развития, которые ранее считались чисто генетически контролируемыми, могут также серьезно зависеть от питания и метаболических факторов». Купман добавил: «Если железо может так влиять на половое развитие, то, возможно, и другие системы органов критически зависят от железа или иных пищевых факторов схожим образом».
Относительно применимости к людям Купман отметил: «Проверка на людях этически сложна». Он видит путь вперед в «биохимических экспериментах, экспериментах на клеточных культурах и исследованиях экспрессии генов, чтобы собрать массив косвенных доказательств». Эту осторожность разделяет Тони Гэмбл, адъюнкт-профессор биологических наук Университета Маркетт (Милуоки), не участвовавший в исследовании: «Пока рано говорить, может ли это открытие, сделанное на мышах, иметь отношение к беременности человека и формированию пола».
Гэмбл пояснил: «Мыши — важные модели из-за сходства с людьми», так как и мыши, и люди используют один и тот же ген SRY для запуска развития семенников. Однако он предупредил: «Различия [в последствиях мутаций этих генов между видами] призывают к осторожности в простом предположении, что процессы действуют идентично у обоих видов». Вопрос о том, оказывает ли железо аналогичное влияние на определение пола при беременности человека, остается открытым, отчасти из-за этических ограничений, не позволяющих проводить на людях многие эксперименты, возможные на мышах.
