Ученые совершили прорыв в области репродуктивной биологии, впервые в истории создав мышь с двумя биологическими отцами, которая не только родилась, но и дожила до взрослого возраста. Этот выдающийся результат был достигнут благодаря передовой технологии редактирования эмбриональных стволовых клеток и знаменует собой важную веху в понимании и преодолении барьеров однополого размножения у млекопитающих. Исследование опубликовано в журнале Cell Stem Cell 28 января 2025 года.
Основным препятствием на пути однополого размножения млекопитающих долгое время считались так называемые гены импринтинга. Эти гены играют ключевую роль в регуляции экспрессии генов и, как выяснилось, являются фундаментальным барьером для создания потомства от двух матерей или двух отцов. Предыдущие попытки создания мышей с двумя отцами, основанные на использовании органоидов яичников для получения яйцеклеток из мужских плюрипотентных стволовых клеток с последующим оплодотворением спермой другого самца, сталкивались с серьезными проблемами. Образующиеся эмбрионы демонстрировали импринтинговые аномалии, вызванные гомологичными хромосомами, происходящими от одного пола, что приводило к тяжелым порокам развития и остановке развития эмбрионов.
В текущем исследовании ученые пошли другим путем, сосредоточившись на непосредственной модификации генов импринтинга. Они провели кропотливую работу по изменению 20 ключевых генов импринтинга по отдельности, применяя различные методы, включая фреймшифт-мутации, делеции генов и редактирование регуляторных областей. Результаты этих модификаций оказались поразительными: они позволили создать бипатернальных животных, которые в некоторых случаях доживали до взрослого возраста. Кроме того, модификации привели к получению стволовых клеток с более стабильной плюрипотентностью.
Главным выводом исследования стало окончательное подтверждение того, что именно аномалии импринтинга являются основным препятствием для однополого размножения млекопитающих. Успешное создание бипатернальных мышей, пусть и с определенными ограничениями, демонстрирует, что преодоление этого барьера открывает новые горизонты в репродуктивной биологии.
Несмотря на значительный успех, исследование не лишено ограничений. Эффективность метода остается низкой: лишь 11,8% жизнеспособных эмбрионов развивались до рождения. Даже среди родившихся мышат не все дожили до взрослого возраста из-за сохраняющихся пороков развития. Те же мыши, которые достигли зрелости, демонстрировали отклонения в росте, сокращенную продолжительность жизни и стерильность.
Однако, даже с учетом этих ограничений, полученные результаты представляют собой значительный шаг вперед. Ученые отмечают, что, несмотря на неидеальный результат, наблюдалось увеличение эффективности клонирования взрослых мышей. Это указывает на то, что модификация генов импринтинга может существенно улучшить исходы развития эмбриональных стволовых клеток и клонированных животных в целом.
В дальнейшем исследователи планируют углубить изучение модификаций генов импринтинга, чтобы добиться создания здоровых бипатернальных мышей, способных к производству жизнеспособных гамет. Это, в свою очередь, открывает перспективы для разработки новых терапевтических стратегий для лечения заболеваний, связанных с нарушениями импринтинга. Также важным направлением является изучение механизмов, посредством которых модификация генов импринтинга приводит к повышению потенциала развития эмбрионов.
В более отдаленной перспективе ученые намерены расширить экспериментальные подходы на более крупных животных, включая обезьян. Они признают, что исследования на обезьянах потребуют значительных временных и ресурсных затрат, учитывая сложность и разнообразие комбинаций генов импринтинга у приматов.
Вопрос о том, найдет ли эта технология применение для решения проблем репродукции человека, пока остается открытым. Международное общество по исследованию стволовых клеток (ISSCR) подчеркивает необходимость соблюдения этических норм и предостерегает от использования технологий редактирования генома зародышевой линии в репродуктивных целях. Использование гамет, полученных из стволовых клеток человека, для репродукции также признается небезопасным на текущем этапе развития науки.
В этом прорывном исследовании ключевую роль сыграли ведущие ученые из Китайской академии наук (CAS) и Университета Сунь Ятсена. В число соавторов и руководителей проекта вошли Вэй Ли, Ци Чжоу, Гуань-Чжэн Ло и Чжи-Кун Ли. Вэй Ли из Китайской академии наук в Пекине выступил в качестве главного автора-корреспондента, а Ци Чжоу и Чжи-Кун Ли из CAS, а также Гуань-Чжэн Ло из Университета Сунь Ятсена в Гуанчжоу были соавторами-корреспондентами. Их совместные усилия позволили совершить научный прорыв, который открывает новые горизонты в исследовании фундаментальных механизмов репродукции млекопитающих и потенциально может повлиять на развитие регенеративной медицины.
Изображение носит иллюстративный характер
Основным препятствием на пути однополого размножения млекопитающих долгое время считались так называемые гены импринтинга. Эти гены играют ключевую роль в регуляции экспрессии генов и, как выяснилось, являются фундаментальным барьером для создания потомства от двух матерей или двух отцов. Предыдущие попытки создания мышей с двумя отцами, основанные на использовании органоидов яичников для получения яйцеклеток из мужских плюрипотентных стволовых клеток с последующим оплодотворением спермой другого самца, сталкивались с серьезными проблемами. Образующиеся эмбрионы демонстрировали импринтинговые аномалии, вызванные гомологичными хромосомами, происходящими от одного пола, что приводило к тяжелым порокам развития и остановке развития эмбрионов.
В текущем исследовании ученые пошли другим путем, сосредоточившись на непосредственной модификации генов импринтинга. Они провели кропотливую работу по изменению 20 ключевых генов импринтинга по отдельности, применяя различные методы, включая фреймшифт-мутации, делеции генов и редактирование регуляторных областей. Результаты этих модификаций оказались поразительными: они позволили создать бипатернальных животных, которые в некоторых случаях доживали до взрослого возраста. Кроме того, модификации привели к получению стволовых клеток с более стабильной плюрипотентностью.
Главным выводом исследования стало окончательное подтверждение того, что именно аномалии импринтинга являются основным препятствием для однополого размножения млекопитающих. Успешное создание бипатернальных мышей, пусть и с определенными ограничениями, демонстрирует, что преодоление этого барьера открывает новые горизонты в репродуктивной биологии.
Несмотря на значительный успех, исследование не лишено ограничений. Эффективность метода остается низкой: лишь 11,8% жизнеспособных эмбрионов развивались до рождения. Даже среди родившихся мышат не все дожили до взрослого возраста из-за сохраняющихся пороков развития. Те же мыши, которые достигли зрелости, демонстрировали отклонения в росте, сокращенную продолжительность жизни и стерильность.
Однако, даже с учетом этих ограничений, полученные результаты представляют собой значительный шаг вперед. Ученые отмечают, что, несмотря на неидеальный результат, наблюдалось увеличение эффективности клонирования взрослых мышей. Это указывает на то, что модификация генов импринтинга может существенно улучшить исходы развития эмбриональных стволовых клеток и клонированных животных в целом.
В дальнейшем исследователи планируют углубить изучение модификаций генов импринтинга, чтобы добиться создания здоровых бипатернальных мышей, способных к производству жизнеспособных гамет. Это, в свою очередь, открывает перспективы для разработки новых терапевтических стратегий для лечения заболеваний, связанных с нарушениями импринтинга. Также важным направлением является изучение механизмов, посредством которых модификация генов импринтинга приводит к повышению потенциала развития эмбрионов.
В более отдаленной перспективе ученые намерены расширить экспериментальные подходы на более крупных животных, включая обезьян. Они признают, что исследования на обезьянах потребуют значительных временных и ресурсных затрат, учитывая сложность и разнообразие комбинаций генов импринтинга у приматов.
Вопрос о том, найдет ли эта технология применение для решения проблем репродукции человека, пока остается открытым. Международное общество по исследованию стволовых клеток (ISSCR) подчеркивает необходимость соблюдения этических норм и предостерегает от использования технологий редактирования генома зародышевой линии в репродуктивных целях. Использование гамет, полученных из стволовых клеток человека, для репродукции также признается небезопасным на текущем этапе развития науки.
В этом прорывном исследовании ключевую роль сыграли ведущие ученые из Китайской академии наук (CAS) и Университета Сунь Ятсена. В число соавторов и руководителей проекта вошли Вэй Ли, Ци Чжоу, Гуань-Чжэн Ло и Чжи-Кун Ли. Вэй Ли из Китайской академии наук в Пекине выступил в качестве главного автора-корреспондента, а Ци Чжоу и Чжи-Кун Ли из CAS, а также Гуань-Чжэн Ло из Университета Сунь Ятсена в Гуанчжоу были соавторами-корреспондентами. Их совместные усилия позволили совершить научный прорыв, который открывает новые горизонты в исследовании фундаментальных механизмов репродукции млекопитающих и потенциально может повлиять на развитие регенеративной медицины.
