В декабре журнал Nature Communications опубликовал исследование, в котором сообщается об обнаружении перспективного нового антибиотика на основе металлического комплекса иридия. Группа ученых под руководством неорганического химика Анджело Фрая из Йоркского университета в Великобритании использовала робота для работы с жидкостями, чтобы синтезировать огромную химическую библиотеку. Всего за одну неделю исследователям удалось получить более 600 соединений, среди которых был выявлен основной кандидат и пять других потенциальных антибиотиков, что демонстрирует возможность значительного ускорения процесса поиска лекарств.
Необходимость в таких разработках обусловлена растущей распространенностью лекарственно-устойчивых бактериальных инфекций, так называемых супербактерий. Существующие исследования в основном сосредоточены на органических молекулах на основе углерода, которые, как правило, имеют плоскую структуру. В отличие от них, металлокомплексы обладают трехмерной формой, что придает им особые биологические и химические свойства, а также обеспечивает простоту синтеза, однако до сих пор эта область оставалась практически неизученной.
Для решения проблемы отсутствия данных о противомикробных свойствах металлов команда объединила надежные химические методы с автоматизацией. На первом этапе, используя методы «клик-химии», ученые создали панель из 192 различных лигандов — органических молекул, связывающихся с металлическим центром. В ходе реакции азиды соединялись с алкинами, образуя триазолы — азотсодержащие кольца, способные прочно связываться с металлами.
Далее в процесс вступил робот для работы с жидкостями, который объединил полученные 192 лиганда с пятью различными металлами. Процесс проводился методом «в одном котле», где реагенты, включая азиды, алкины, катализатор и металлы, смешивались в нужных пропорциях. В результате было сгенерировано 672 металлокомплекса, которые сразу же подверглись скринингу на антибактериальную активность и токсичность для человеческих клеток без предварительной длительной очистки.
Результаты скрининга показали, что комплексы, содержащие иридий и рений, обладают высокой эффективностью. В частности, 59 соединений иридия и 61 соединение рения подавляли активность Staphylococcus aureus — бактерии, вызывающей внутрибольничные инфекции различной степени тяжести. Из всего массива данных команда отобрала шесть наиболее эффективных соединений, которые сочетали высокую активность с низкой токсичностью, для дальнейшего изучения, повторного синтеза и характеризации в лабораторных условиях.
Абсолютным лидером среди кандидатов стал один иридиевый комплекс. Данные по безопасности показали, что это соединение в 50–100 раз активнее против бактерий, чем токсично для клеток человека. Этот результат подтверждает гипотезу о том, что металлокомплексы могут стать новой платформой для разработки эффективных антимикробных препаратов, способных преодолеть ограничения традиционной органической химии.
Марк Бласкович, молекулярный биолог из Университета Квинсленда в Австралии, в интервью изданию Live Science высоко оценил эффективность и разнообразие автоматизированного синтеза. Однако он отметил, что для превращения кандидатов в клинические препараты предстоит проделать значительную работу: необходимо доказать наличие «лекарственных свойств», таких как химическая стабильность и отсутствие побочных эффектов, а также продемонстрировать эффективность в живом организме, в идеале на моделях инфекций у мышей, являющихся «золотым стандартом».
Анджело Фрай планирует развивать успех, используя искусственный интеллект и машинное обучение. Стратегия будущих исследований заключается в обучении моделей для нахождения корреляций между структурными особенностями молекул и их высокой активностью при низкой токсичности. Эти модели будут использоваться для прогнозирования того, какие соединения следует синтезировать в следующий раз, что позволит сделать процесс открытия лекарств еще более целенаправленным и быстрым.
Изображение носит иллюстративный характер
Необходимость в таких разработках обусловлена растущей распространенностью лекарственно-устойчивых бактериальных инфекций, так называемых супербактерий. Существующие исследования в основном сосредоточены на органических молекулах на основе углерода, которые, как правило, имеют плоскую структуру. В отличие от них, металлокомплексы обладают трехмерной формой, что придает им особые биологические и химические свойства, а также обеспечивает простоту синтеза, однако до сих пор эта область оставалась практически неизученной.
Для решения проблемы отсутствия данных о противомикробных свойствах металлов команда объединила надежные химические методы с автоматизацией. На первом этапе, используя методы «клик-химии», ученые создали панель из 192 различных лигандов — органических молекул, связывающихся с металлическим центром. В ходе реакции азиды соединялись с алкинами, образуя триазолы — азотсодержащие кольца, способные прочно связываться с металлами.
Далее в процесс вступил робот для работы с жидкостями, который объединил полученные 192 лиганда с пятью различными металлами. Процесс проводился методом «в одном котле», где реагенты, включая азиды, алкины, катализатор и металлы, смешивались в нужных пропорциях. В результате было сгенерировано 672 металлокомплекса, которые сразу же подверглись скринингу на антибактериальную активность и токсичность для человеческих клеток без предварительной длительной очистки.
Результаты скрининга показали, что комплексы, содержащие иридий и рений, обладают высокой эффективностью. В частности, 59 соединений иридия и 61 соединение рения подавляли активность Staphylococcus aureus — бактерии, вызывающей внутрибольничные инфекции различной степени тяжести. Из всего массива данных команда отобрала шесть наиболее эффективных соединений, которые сочетали высокую активность с низкой токсичностью, для дальнейшего изучения, повторного синтеза и характеризации в лабораторных условиях.
Абсолютным лидером среди кандидатов стал один иридиевый комплекс. Данные по безопасности показали, что это соединение в 50–100 раз активнее против бактерий, чем токсично для клеток человека. Этот результат подтверждает гипотезу о том, что металлокомплексы могут стать новой платформой для разработки эффективных антимикробных препаратов, способных преодолеть ограничения традиционной органической химии.
Марк Бласкович, молекулярный биолог из Университета Квинсленда в Австралии, в интервью изданию Live Science высоко оценил эффективность и разнообразие автоматизированного синтеза. Однако он отметил, что для превращения кандидатов в клинические препараты предстоит проделать значительную работу: необходимо доказать наличие «лекарственных свойств», таких как химическая стабильность и отсутствие побочных эффектов, а также продемонстрировать эффективность в живом организме, в идеале на моделях инфекций у мышей, являющихся «золотым стандартом».
Анджело Фрай планирует развивать успех, используя искусственный интеллект и машинное обучение. Стратегия будущих исследований заключается в обучении моделей для нахождения корреляций между структурными особенностями молекул и их высокой активностью при низкой токсичности. Эти модели будут использоваться для прогнозирования того, какие соединения следует синтезировать в следующий раз, что позволит сделать процесс открытия лекарств еще более целенаправленным и быстрым.
