В декабре журнал Science Advances опубликовал исследование, проведенное Лабораторией медицинских наук Совета по медицинским исследованиям в Англии, которое проливает свет на роль последовательностей древней вирусной ДНК в эмбриональном развитии мышей. Результаты этой работы, прокомментированные изданию Live Science, не только объясняют фундаментальные биологические процессы, но и обнаруживают прямую связь с тяжелым заболеванием человека. Ученые сосредоточились на изучении того, как определенные генетические элементы влияют на способность клеток превращаться в любые типы тканей, и какие риски несет нарушение этих механизмов.
Центральным элементом исследования стал MERVL (Murine Endogenous Retrovirus-L) — участок ДНК в геноме мыши, оставшийся от древних вирусных инфекций. Эта последовательность отвечает за активацию генов, придающих клеткам эмбриона на ранней стадии свойство тотипотентности, то есть потенциал для развития в практически любой тип клеток. Хотя MERVL отсутствует в человеческом геноме, ученые предполагают, что аналогичную функцию у людей выполняют другие участки древней вирусной ДНК. Ключевым регулятором этого процесса выступает белок Dux — транскрипционный фактор, который связывается с последовательностью MERVL и запускает развитие эмбриона.
Для детального анализа взаимодействия этих элементов исследователи применили инновационный метод CRISPR-активации (CRISPRa). В отличие от традиционного использования CRISPR для разрезания ДНК, данная технология позволяет усиливать активность конкретных генов без изменения их последовательности. Эксперименты проводились на эмбриональных стволовых клетках мышей, где ученые независимо друг от друга включали Dux и MERVL, чтобы отследить их индивидуальный вклад в развитие клетки.
Результаты экспериментов показали четкое разделение функций. При активации исключительно MERVL клетки демонстрировали признаки тотипотентности, но им не хватало ключевых черт, необходимых для полноценного развития, что указывало на недостаточность одного лишь вирусного элемента. Напротив, включение только белка Dux приводило к созданию клеток, напоминающих естественные ранние эмбриональные клетки. Это привело к заключению, что Dux активирует гены, необходимые для развития, независимо от MERVL.
Однако исследование выявило и темную сторону активности белка Dux. Несмотря на его критическую важность в утробе матери, чрезмерно длительная активация этого транскрипционного фактора приводит к гибели клеток. Ученые обнаружили, что Dux активирует ген NOXA, участвующий в клеточной смерти, вызываемой стрессовыми факторами. Удаление NOXA значительно снижало вред, наносимый белком Dux, что доказало: именно NOXA, а не вирусная последовательность MERVL, несет ответственность за токсичность.
Это открытие имеет прямое отношение к медицине человека, в частности к пониманию причин плече-лопаточно-лицевой мышечной дистрофии (FSHD). Это наследственное прогрессирующее заболевание, вызывающее атрофию мышц, связано с человеческой версией белка мышиного Dux, называемой DUX4. Из-за особенностей генетического кода DUX4 остается активным в мышечных клетках слишком долго, что приводит к их гибели. В настоящее время лечения от FSHD не существует, но исследование подтвердило, что уровень NOXA повышен у пациентов с этим диагнозом.
Выявленный механизм открывает новые терапевтические перспективы. Разработка лекарственного препарата, способного ингибировать NOXA, может предотвратить гибель клеток и улучшить выживаемость мышечной ткани у пациентов с FSHD. Блокировка пути, ведущего к токсичности, но не затрагивающего полезные функции, представляет собой многообещающую стратегию для будущих клинических разработок.
Мишель Перчард, старший автор исследования и руководитель группы хроматина и развития в Лаборатории медицинских наук Совета по медицинским исследованиям, отметила сложность заболевания FSHD. По ее словам, хотя все клетки пациента несут генетические изменения, только определенная их часть активирует токсичный белок DUX4. Будущие исследования ее группы будут направлены на понимание того, что именно служит триггером для запуска DUX4 конкретно в мышечных клетках.
Шериф Ходир, постдокторский научный сотрудник из Лёвенского католического университета (KU Leuven), специализирующийся на стволовых клетках и биологии развития, выступил в качестве независимого эксперта. Он назвал опубликованное исследование «важной научной работой». Ходир подчеркнул необходимость дальнейшего сравнения функций мышиного Dux и человеческого DUX4, а также идентификации той древней вирусной ДНК у людей, которая выполняет роль, аналогичную MERVL у мышей, для понимания видоспецифической регуляции развития.
Изображение носит иллюстративный характер
Центральным элементом исследования стал MERVL (Murine Endogenous Retrovirus-L) — участок ДНК в геноме мыши, оставшийся от древних вирусных инфекций. Эта последовательность отвечает за активацию генов, придающих клеткам эмбриона на ранней стадии свойство тотипотентности, то есть потенциал для развития в практически любой тип клеток. Хотя MERVL отсутствует в человеческом геноме, ученые предполагают, что аналогичную функцию у людей выполняют другие участки древней вирусной ДНК. Ключевым регулятором этого процесса выступает белок Dux — транскрипционный фактор, который связывается с последовательностью MERVL и запускает развитие эмбриона.
Для детального анализа взаимодействия этих элементов исследователи применили инновационный метод CRISPR-активации (CRISPRa). В отличие от традиционного использования CRISPR для разрезания ДНК, данная технология позволяет усиливать активность конкретных генов без изменения их последовательности. Эксперименты проводились на эмбриональных стволовых клетках мышей, где ученые независимо друг от друга включали Dux и MERVL, чтобы отследить их индивидуальный вклад в развитие клетки.
Результаты экспериментов показали четкое разделение функций. При активации исключительно MERVL клетки демонстрировали признаки тотипотентности, но им не хватало ключевых черт, необходимых для полноценного развития, что указывало на недостаточность одного лишь вирусного элемента. Напротив, включение только белка Dux приводило к созданию клеток, напоминающих естественные ранние эмбриональные клетки. Это привело к заключению, что Dux активирует гены, необходимые для развития, независимо от MERVL.
Однако исследование выявило и темную сторону активности белка Dux. Несмотря на его критическую важность в утробе матери, чрезмерно длительная активация этого транскрипционного фактора приводит к гибели клеток. Ученые обнаружили, что Dux активирует ген NOXA, участвующий в клеточной смерти, вызываемой стрессовыми факторами. Удаление NOXA значительно снижало вред, наносимый белком Dux, что доказало: именно NOXA, а не вирусная последовательность MERVL, несет ответственность за токсичность.
Это открытие имеет прямое отношение к медицине человека, в частности к пониманию причин плече-лопаточно-лицевой мышечной дистрофии (FSHD). Это наследственное прогрессирующее заболевание, вызывающее атрофию мышц, связано с человеческой версией белка мышиного Dux, называемой DUX4. Из-за особенностей генетического кода DUX4 остается активным в мышечных клетках слишком долго, что приводит к их гибели. В настоящее время лечения от FSHD не существует, но исследование подтвердило, что уровень NOXA повышен у пациентов с этим диагнозом.
Выявленный механизм открывает новые терапевтические перспективы. Разработка лекарственного препарата, способного ингибировать NOXA, может предотвратить гибель клеток и улучшить выживаемость мышечной ткани у пациентов с FSHD. Блокировка пути, ведущего к токсичности, но не затрагивающего полезные функции, представляет собой многообещающую стратегию для будущих клинических разработок.
Мишель Перчард, старший автор исследования и руководитель группы хроматина и развития в Лаборатории медицинских наук Совета по медицинским исследованиям, отметила сложность заболевания FSHD. По ее словам, хотя все клетки пациента несут генетические изменения, только определенная их часть активирует токсичный белок DUX4. Будущие исследования ее группы будут направлены на понимание того, что именно служит триггером для запуска DUX4 конкретно в мышечных клетках.
Шериф Ходир, постдокторский научный сотрудник из Лёвенского католического университета (KU Leuven), специализирующийся на стволовых клетках и биологии развития, выступил в качестве независимого эксперта. Он назвал опубликованное исследование «важной научной работой». Ходир подчеркнул необходимость дальнейшего сравнения функций мышиного Dux и человеческого DUX4, а также идентификации той древней вирусной ДНК у людей, которая выполняет роль, аналогичную MERVL у мышей, для понимания видоспецифической регуляции развития.
