В опубликованном 8 января исследовании в журнале American Journal of Human Genetics представлены результаты, меняющие представление о механизмах наследования тяжелых заболеваний. Новые данные свидетельствуют о том, что генетические варианты, которые ранее считались причиной наследственной слепоты почти у 100% носителей, на самом деле приводят к потере зрения менее чем в 30% случаев. Это открытие ставит под сомнение традиционную концепцию менделевских заболеваний, согласно которой наличие одной конкретной мутации неизбежно ведет к развитию патологии.
Для получения объективных данных и исключения «ошибки отбора» (ascertainment bias), характерной для прошлых исследований, ученые обратились к двум крупнейшим биобанкам. Были проанализированы данные программы All of Us, курируемой Национальными институтами здравоохранения (NIH) и содержащей сведения о почти 318 000 человек, включая генетическое секвенирование и электронные медицинские карты. Также использовалась информация из британского UK Biobank, охватывающего 500 000 человек, из которых для 100 000 доступны снимки сетчатки глаза.
Исследователи отобрали 167 генетических вариантов, имеющих наиболее сильную доказанную связь с наследственными заболеваниями сетчатки (IRD). Эти расстройства обычно приводят к значительной потере зрения, начиная с 10-летнего возраста и гарантированно проявляясь к 40 годам. Однако анализ перекрестных данных из биобанков показал, что реальная картина заболеваемости кардинально отличается от теоретических ожиданий.
Результаты, полученные из базы All of Us, показали, что лишь от 9,4% до 28,1% носителей патогенных вариантов имели клинические признаки проблем со зрением или заболеваний сетчатки. Валидация данных через UK Biobank с использованием снимков сетчатки подтвердила эту тенденцию: признаки возможного заболевания были обнаружены только у 16,1%–27,9% носителей. Важно отметить, что пожилые носители генов не демонстрировали более высокой вероятности слепоты, что исключает гипотезу о простом «позднем начале» болезни.
Соавтор исследования, офтальмолог из Гарварда доктор Элизабет Россин, прокомментировала несоответствие ожиданий и реальности: «Вы бы ожидали... что почти 100% людей будут слепы... Но их оказалось гораздо меньше». Предыдущие научные работы фокусировались исключительно на пациентах с уже диагностированными заболеваниями и их семьях, упуская из виду огромный пласт людей, которые являются носителями мутаций, но сохраняют зрение.
Доктор Эрик Пирс, старший автор исследования и офтальмолог из Гарвардской медицинской школы, объясняет этот феномен генетической сложностью, которую ранее недооценивали. «Мутация, которая, как мы привыкли думать, вызывает болезнь в 100% случаев, не существует изолированно», — заявил Пирс. Человеческий геном содержит сотни тысяч других генов, некоторые из которых могут выполнять защитную функцию, нейтрализуя воздействие вредоносного варианта.
Подобный пересмотр генетических рисков затрагивает не только офтальмологию. В 2023 году генетик Анна Мюррей из Университета Эксетера провела исследование первичной овариальной недостаточности, показавшее, что 99,9% вариантов, считавшихся патогенными, присутствовали у здоровых женщин. Исследования 2022 года в области наследственного диабета также указали на более высокую сложность генетических механизмов. «Мы живем в эпоху открытия гораздо большего о сложности наших геномов», — отмечает Анна Мюррей.
Идентификация «защитных генетических вариантов» открывает принципиально новые возможности для разработки методов лечения наследственных заболеваний сетчатки. Ученые прогнозируют, что большинство менделевских заболеваний окажутся сложнее, чем предполагалось, и для обнаружения вариантов с низким эффектом потребуются еще более масштабные и разнообразные базы данных, а также усовершенствованные лабораторные модели.
Изображение носит иллюстративный характер
Для получения объективных данных и исключения «ошибки отбора» (ascertainment bias), характерной для прошлых исследований, ученые обратились к двум крупнейшим биобанкам. Были проанализированы данные программы All of Us, курируемой Национальными институтами здравоохранения (NIH) и содержащей сведения о почти 318 000 человек, включая генетическое секвенирование и электронные медицинские карты. Также использовалась информация из британского UK Biobank, охватывающего 500 000 человек, из которых для 100 000 доступны снимки сетчатки глаза.
Исследователи отобрали 167 генетических вариантов, имеющих наиболее сильную доказанную связь с наследственными заболеваниями сетчатки (IRD). Эти расстройства обычно приводят к значительной потере зрения, начиная с 10-летнего возраста и гарантированно проявляясь к 40 годам. Однако анализ перекрестных данных из биобанков показал, что реальная картина заболеваемости кардинально отличается от теоретических ожиданий.
Результаты, полученные из базы All of Us, показали, что лишь от 9,4% до 28,1% носителей патогенных вариантов имели клинические признаки проблем со зрением или заболеваний сетчатки. Валидация данных через UK Biobank с использованием снимков сетчатки подтвердила эту тенденцию: признаки возможного заболевания были обнаружены только у 16,1%–27,9% носителей. Важно отметить, что пожилые носители генов не демонстрировали более высокой вероятности слепоты, что исключает гипотезу о простом «позднем начале» болезни.
Соавтор исследования, офтальмолог из Гарварда доктор Элизабет Россин, прокомментировала несоответствие ожиданий и реальности: «Вы бы ожидали... что почти 100% людей будут слепы... Но их оказалось гораздо меньше». Предыдущие научные работы фокусировались исключительно на пациентах с уже диагностированными заболеваниями и их семьях, упуская из виду огромный пласт людей, которые являются носителями мутаций, но сохраняют зрение.
Доктор Эрик Пирс, старший автор исследования и офтальмолог из Гарвардской медицинской школы, объясняет этот феномен генетической сложностью, которую ранее недооценивали. «Мутация, которая, как мы привыкли думать, вызывает болезнь в 100% случаев, не существует изолированно», — заявил Пирс. Человеческий геном содержит сотни тысяч других генов, некоторые из которых могут выполнять защитную функцию, нейтрализуя воздействие вредоносного варианта.
Подобный пересмотр генетических рисков затрагивает не только офтальмологию. В 2023 году генетик Анна Мюррей из Университета Эксетера провела исследование первичной овариальной недостаточности, показавшее, что 99,9% вариантов, считавшихся патогенными, присутствовали у здоровых женщин. Исследования 2022 года в области наследственного диабета также указали на более высокую сложность генетических механизмов. «Мы живем в эпоху открытия гораздо большего о сложности наших геномов», — отмечает Анна Мюррей.
Идентификация «защитных генетических вариантов» открывает принципиально новые возможности для разработки методов лечения наследственных заболеваний сетчатки. Ученые прогнозируют, что большинство менделевских заболеваний окажутся сложнее, чем предполагалось, и для обнаружения вариантов с низким эффектом потребуются еще более масштабные и разнообразные базы данных, а также усовершенствованные лабораторные модели.
