Более 40% генома человека состоит из фрагментов древних вирусов. Большая часть этого генетического материала представлена ретротранспозонами — «прыгающими генами», которые работают по принципу «копировать-вставить». Они создают свои копии через РНК-посредников с помощью фермента обратной транскриптазы. Меньшая часть, ДНК-транспозоны, использует механизм «вырезать-вставить». В норме клетка держит эти гены в неактивном состоянии, упаковывая их в плотно скрученную ДНК. Некоторые из этих древних элементов выполняют полезные функции, например, поддерживают стволовые клетки и участвуют в развитии эмбриона и нервной системы.
Теория, которую разрабатывают нейробиолог Джош Дубнау из Медицинской школы Ренессанса при Университете Стоуни-Брук и нейробиолог Бесс Фрост из Университета Брауна, предполагает, что с возрастом клеточный контроль над ретротранспозонами ослабевает. Это позволяет им активироваться и провоцировать заболевания. Основной ущерб наносится не самим «прыжком» гена, а реакцией клетки на вирусные белки и РНК, которые он производит. Эта реакция запускает защитное воспаление, которое становится хроническим и разрушительным. Данный процесс получил название «ретротранспозонный шторм», однако эта гипотеза пока не является общепринятой в научном сообществе.
Одним из наиболее изученных примеров является связь между ретротранспозонами и боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Ключевую роль в этом процессе играет ретротранспозон HERV-K и белок TDP-43. В норме TDP-43 находится в ядре клетки и помогает подавлять активность ретровирусов, включая наши собственные ретротранспозоны. Однако у пациентов с БАС или лобно-височной деменцией (ЛВД) этот белок покидает ядро и образует токсичные скопления в цитоплазме клетки.
Когда TDP-43 выходит из ядра, он теряет способность контролировать ретротранспозоны, и они активируются. Этот процесс запускает порочный круг: активность ретротранспозонов провоцирует еще большее количество белка TDP-43 покидать ядро и формировать скопления, что усиливает и распространяет повреждения. Это приводит к деградации нервных клеток и прогрессированию заболевания.
Свидетельства этой связи накапливались годами. В начале 2000-х годов ученые обнаружили в крови некоторых пациентов с БАС высокий уровень фермента обратной транскриптазы, сопоставимый с показателями при ВИЧ-инфекции. В 2008 году нейровирусолог Рене Дувилль, ныне работающая в Университете Манитобы, обнаружила вирусные белки в мозге умерших пациентов с БАС без признаков активной вирусной инфекции. Ее команда идентифицировала виновника — ретротранспозон HERV-K. В 2019 году исследование группы Дубнау показало, что примерно у каждого пятого человека с БАС наблюдается высокая активация ретротранспозонов на фоне дисфункции TDP-43. С 2013 по 2023 год группа Дубнау опубликовала серию работ, демонстрирующих этот порочный круг на плодовых мушках.
Схожий механизм наблюдается и при болезни Альцгеймера, но здесь ключевым фактором выступает другой белок — тау. В здоровой клетке тау-белок связан с внутренним клеточным скелетом, который помогает удерживать ДНК с ретротранспозонами в плотно скрученном, «молчащем» состоянии. При болезни Альцгеймера тау-белок становится дисфункциональным и образует нейрофибриллярные клубки. Это изменяет структуру клеточного скелета, что, в свою очередь, «открывает замок» на плотно упакованной ДНК, высвобождая прыгающие гены.
Исследования Бесс Фрост подтверждают эту гипотезу. В 2014 году она сообщила, что этот структурный дефект повреждает нейроны у плодовых мушек. К 2018 году ее команда показала, что проблемы с тау-белком заставляют ретротранспозоны физически «перепрыгивать» на новые места в геноме мух, что способствует гибели нервных клеток. В 2022 году та же группа сообщила об активации ретротранспозонов у мышей с дисфункциональным тау-белком. В том же году другая команда опубликовала данные о том, что «ретротранспозонный шторм» происходит в крови людей непосредственно перед тем, как их симптомы становятся достаточно серьезными для постановки диагноза «болезнь Альцгеймера».
Поскольку ретротранспозоны используют вирусные механизмы для своей репликации, ученые тестируют существующие антиретровирусные препараты, разработанные для лечения ВИЧ, в качестве терапии нейродегенеративных заболеваний. Эти препараты нацелены на блокирование фермента обратной транскриптазы.
Первые клинические испытания показывают многообещающие результаты. В 2019 году были опубликованы данные 24-недельного исследования с участием 40 человек с БАС. Лечение оказалось безопасным, уровень HERV-K в крови снизился, и было отмечено возможное замедление прогрессирования симптомов.
Небольшое исследование под руководством Бесс Фрост с участием 12 человек с ранней стадией болезни Альцгеймера также длилось 24 недели. Пациенты принимали ингибитор обратной транскриптазы. Терапия была признана безопасной, и у участников наблюдалось снижение маркеров воспаления в спинномозговой жидкости.
Компания Transposon Therapeutics, в научный консультативный совет которой входят Дубнау и Фрост, провела испытание собственного ингибитора обратной транскриптазы на 42 пациентах с БАС и/или ЛВД. Препарат показал хорошую переносимость и признаки снижения нейродегенерации и воспаления, а также замедление ухудшения симптомов. Компания планирует более крупные испытания для лечения БАС, болезни Альцгеймера и прогрессирующего надъядерного паралича — еще одного заболевания, связанного с тау-белком.
Несмотря на успехи, антиретровирусные препараты не считаются панацеей. Они блокируют только фермент обратной транскриптазы, но не влияют на другие вирусные РНК и белки, которые также вызывают воспаление. Тем не менее, эта область исследований быстро расширяется. Появляются данные, указывающие на возможную роль ретротранспозонов в развитии болезней Паркинсона и рассеянного склероза. «Это действительно набирает обороты», — говорит Бесс Фрост. Обзор текущего состояния этой области науки был недавно написан Дубнау и Фрост для журнала Annual Review of Neuroscience.
Изображение носит иллюстративный характер
Теория, которую разрабатывают нейробиолог Джош Дубнау из Медицинской школы Ренессанса при Университете Стоуни-Брук и нейробиолог Бесс Фрост из Университета Брауна, предполагает, что с возрастом клеточный контроль над ретротранспозонами ослабевает. Это позволяет им активироваться и провоцировать заболевания. Основной ущерб наносится не самим «прыжком» гена, а реакцией клетки на вирусные белки и РНК, которые он производит. Эта реакция запускает защитное воспаление, которое становится хроническим и разрушительным. Данный процесс получил название «ретротранспозонный шторм», однако эта гипотеза пока не является общепринятой в научном сообществе.
Одним из наиболее изученных примеров является связь между ретротранспозонами и боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Ключевую роль в этом процессе играет ретротранспозон HERV-K и белок TDP-43. В норме TDP-43 находится в ядре клетки и помогает подавлять активность ретровирусов, включая наши собственные ретротранспозоны. Однако у пациентов с БАС или лобно-височной деменцией (ЛВД) этот белок покидает ядро и образует токсичные скопления в цитоплазме клетки.
Когда TDP-43 выходит из ядра, он теряет способность контролировать ретротранспозоны, и они активируются. Этот процесс запускает порочный круг: активность ретротранспозонов провоцирует еще большее количество белка TDP-43 покидать ядро и формировать скопления, что усиливает и распространяет повреждения. Это приводит к деградации нервных клеток и прогрессированию заболевания.
Свидетельства этой связи накапливались годами. В начале 2000-х годов ученые обнаружили в крови некоторых пациентов с БАС высокий уровень фермента обратной транскриптазы, сопоставимый с показателями при ВИЧ-инфекции. В 2008 году нейровирусолог Рене Дувилль, ныне работающая в Университете Манитобы, обнаружила вирусные белки в мозге умерших пациентов с БАС без признаков активной вирусной инфекции. Ее команда идентифицировала виновника — ретротранспозон HERV-K. В 2019 году исследование группы Дубнау показало, что примерно у каждого пятого человека с БАС наблюдается высокая активация ретротранспозонов на фоне дисфункции TDP-43. С 2013 по 2023 год группа Дубнау опубликовала серию работ, демонстрирующих этот порочный круг на плодовых мушках.
Схожий механизм наблюдается и при болезни Альцгеймера, но здесь ключевым фактором выступает другой белок — тау. В здоровой клетке тау-белок связан с внутренним клеточным скелетом, который помогает удерживать ДНК с ретротранспозонами в плотно скрученном, «молчащем» состоянии. При болезни Альцгеймера тау-белок становится дисфункциональным и образует нейрофибриллярные клубки. Это изменяет структуру клеточного скелета, что, в свою очередь, «открывает замок» на плотно упакованной ДНК, высвобождая прыгающие гены.
Исследования Бесс Фрост подтверждают эту гипотезу. В 2014 году она сообщила, что этот структурный дефект повреждает нейроны у плодовых мушек. К 2018 году ее команда показала, что проблемы с тау-белком заставляют ретротранспозоны физически «перепрыгивать» на новые места в геноме мух, что способствует гибели нервных клеток. В 2022 году та же группа сообщила об активации ретротранспозонов у мышей с дисфункциональным тау-белком. В том же году другая команда опубликовала данные о том, что «ретротранспозонный шторм» происходит в крови людей непосредственно перед тем, как их симптомы становятся достаточно серьезными для постановки диагноза «болезнь Альцгеймера».
Поскольку ретротранспозоны используют вирусные механизмы для своей репликации, ученые тестируют существующие антиретровирусные препараты, разработанные для лечения ВИЧ, в качестве терапии нейродегенеративных заболеваний. Эти препараты нацелены на блокирование фермента обратной транскриптазы.
Первые клинические испытания показывают многообещающие результаты. В 2019 году были опубликованы данные 24-недельного исследования с участием 40 человек с БАС. Лечение оказалось безопасным, уровень HERV-K в крови снизился, и было отмечено возможное замедление прогрессирования симптомов.
Небольшое исследование под руководством Бесс Фрост с участием 12 человек с ранней стадией болезни Альцгеймера также длилось 24 недели. Пациенты принимали ингибитор обратной транскриптазы. Терапия была признана безопасной, и у участников наблюдалось снижение маркеров воспаления в спинномозговой жидкости.
Компания Transposon Therapeutics, в научный консультативный совет которой входят Дубнау и Фрост, провела испытание собственного ингибитора обратной транскриптазы на 42 пациентах с БАС и/или ЛВД. Препарат показал хорошую переносимость и признаки снижения нейродегенерации и воспаления, а также замедление ухудшения симптомов. Компания планирует более крупные испытания для лечения БАС, болезни Альцгеймера и прогрессирующего надъядерного паралича — еще одного заболевания, связанного с тау-белком.
Несмотря на успехи, антиретровирусные препараты не считаются панацеей. Они блокируют только фермент обратной транскриптазы, но не влияют на другие вирусные РНК и белки, которые также вызывают воспаление. Тем не менее, эта область исследований быстро расширяется. Появляются данные, указывающие на возможную роль ретротранспозонов в развитии болезней Паркинсона и рассеянного склероза. «Это действительно набирает обороты», — говорит Бесс Фрост. Обзор текущего состояния этой области науки был недавно написан Дубнау и Фрост для журнала Annual Review of Neuroscience.
