Ученые обнаружили первый в своем роде антибиотик, пре-метиленомицин С лактон, который является промежуточным соединением в процессе производства другого известного антибиотика почвенной бактерией Streptomyces coelicolor. Открытие стало неожиданностью, поскольку изначально исследователи не ставили перед собой цель найти новое лекарство.
Новое соединение продемонстрировало высокую эффективность против опасных грамположительных бактерий с лекарственной устойчивостью. В частности, оно успешно боролось с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA) и штаммом Enterococcus faecium с множественной лекарственной устойчивостью.
По своей силе воздействия пре-метиленомицин С лактон оказался в 100 раз эффективнее в уничтожении этих супербактерий, чем исходный антибиотик метиленомицин А, процесс производства которого и изучала команда.
Одним из ключевых свойств нового соединения является его низкий потенциал к выработке резистентности у бактерий. В ходе 28-дневного эксперимента ученые подвергали E. faecium воздействию возрастающих концентраций антибиотика. В результате минимальная ингибирующая концентрация — количество препарата, необходимое для эффективности, — не изменилась, что свидетельствует об отсутствии развития устойчивости у бактерий за этот период.
Исследование было опубликовано 27 октября в журнале Journal of the American Chemical Society. Ведущими авторами работы выступили химики Лона Альхалаф и Грег Чаллис. Их первоначальная задача заключалась в изучении того, как Streptomyces coelicolor производит метиленомицин А.
Для этого команда исследовала «биосинтетические генные кластеры» бактерии, содержащие инструкции для создания молекул. Используя метод удаления отдельных генов, они отключали определенные ферменты, останавливая процесс производства антибиотика на ключевых этапах. Это позволило им выделить и изучить ранее не наблюдавшиеся промежуточные соединения, включая пре-метиленомицин C и пре-метиленомицин C лактон.
Стивен Кокрейн, химик-медик из Королевского университета в Белфасте, не принимавший участия в исследовании, назвал работу «действительно хорошей» и уроком того, как важно искать новую активность в новых молекулах. В то же время он отметил, что превращение соединения с антибактериальной активностью в жизнеспособный препарат для человека является «большой проблемой».
По словам Кокрейна, для этого соединение должно достаточно долго сохраняться в организме, не быть токсичным для человека и не быть подверженным развитию резистентности в реальных условиях.
В настоящее время команда Альхалаф и Чаллиса планирует расширить тестирование на большее количество штаммов бактерий и изучить эффекты препарата в течение более длительного времени для подтверждения его потенциала.
Для обеспечения дальнейших исследований ученые начали сотрудничество с Дэвидом Лаптоном, химиком-синтетиком из Университета Монаша в Австралии. Их цель — разработать химический способ производства пре-метиленомицина С лактона с нуля. Это позволит получать соединение в больших количествах, не полагаясь на микробный синтез.
В долгосрочной перспективе исследователи намерены определить биологические мишени соединения внутри бактерий. Понимание того, как изменения в структуре молекулы влияют на ее активность, может привести к разработке еще более мощных родственных препаратов.
Изображение носит иллюстративный характер
Новое соединение продемонстрировало высокую эффективность против опасных грамположительных бактерий с лекарственной устойчивостью. В частности, оно успешно боролось с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA) и штаммом Enterococcus faecium с множественной лекарственной устойчивостью.
По своей силе воздействия пре-метиленомицин С лактон оказался в 100 раз эффективнее в уничтожении этих супербактерий, чем исходный антибиотик метиленомицин А, процесс производства которого и изучала команда.
Одним из ключевых свойств нового соединения является его низкий потенциал к выработке резистентности у бактерий. В ходе 28-дневного эксперимента ученые подвергали E. faecium воздействию возрастающих концентраций антибиотика. В результате минимальная ингибирующая концентрация — количество препарата, необходимое для эффективности, — не изменилась, что свидетельствует об отсутствии развития устойчивости у бактерий за этот период.
Исследование было опубликовано 27 октября в журнале Journal of the American Chemical Society. Ведущими авторами работы выступили химики Лона Альхалаф и Грег Чаллис. Их первоначальная задача заключалась в изучении того, как Streptomyces coelicolor производит метиленомицин А.
Для этого команда исследовала «биосинтетические генные кластеры» бактерии, содержащие инструкции для создания молекул. Используя метод удаления отдельных генов, они отключали определенные ферменты, останавливая процесс производства антибиотика на ключевых этапах. Это позволило им выделить и изучить ранее не наблюдавшиеся промежуточные соединения, включая пре-метиленомицин C и пре-метиленомицин C лактон.
Стивен Кокрейн, химик-медик из Королевского университета в Белфасте, не принимавший участия в исследовании, назвал работу «действительно хорошей» и уроком того, как важно искать новую активность в новых молекулах. В то же время он отметил, что превращение соединения с антибактериальной активностью в жизнеспособный препарат для человека является «большой проблемой».
По словам Кокрейна, для этого соединение должно достаточно долго сохраняться в организме, не быть токсичным для человека и не быть подверженным развитию резистентности в реальных условиях.
В настоящее время команда Альхалаф и Чаллиса планирует расширить тестирование на большее количество штаммов бактерий и изучить эффекты препарата в течение более длительного времени для подтверждения его потенциала.
Для обеспечения дальнейших исследований ученые начали сотрудничество с Дэвидом Лаптоном, химиком-синтетиком из Университета Монаша в Австралии. Их цель — разработать химический способ производства пре-метиленомицина С лактона с нуля. Это позволит получать соединение в больших количествах, не полагаясь на микробный синтез.
В долгосрочной перспективе исследователи намерены определить биологические мишени соединения внутри бактерий. Понимание того, как изменения в структуре молекулы влияют на ее активность, может привести к разработке еще более мощных родственных препаратов.
