Подагра — это форма артрита, поражающая каждого 25-го человека в мире. Болезнь вызывается избытком мочевой кислоты в крови, которая образует острые кристаллы в суставах. Это приводит к внезапным и сильным приступам боли и отекам, способным длиться от нескольких дней до недель.
Существующие методы лечения направлены на контроль уровня мочевой кислоты, но многие препараты имеют ограниченный успех или вызывают серьезные побочные эффекты. Например, препарат Krystexxa, основанный на инъекциях фермента уриказы, часто провоцирует сильный иммунный ответ. Его белки созданы на основе комбинации генных последовательностей свиньи и бабуина, что несет риск анафилактического шока и требует постоянного клинического наблюдения.
Причина уязвимости человека к подагре кроется в его эволюционном прошлом. Миллионы лет назад предки человека из-за мутаций утратили функцию гена, отвечающего за выработку фермента уриказы. Этот фермент эффективно расщепляет мочевую кислоту, предотвращая ее кристаллизацию. У большинства других млекопитающих, за исключением приматов, ген уриказы активен, что делает подагру у них крайне редким явлением.
Исследователи полагают, что утрата этого гена могла дать эволюционное преимущество. Повышенный уровень мочевой кислоты, вероятно, помогал приматам более эффективно преобразовывать фруктовый сахар в жир для выживания в холодные периоды, а также мог способствовать росту более крупного мозга.
В статье, опубликованной 18 июля в журнале Scientific Reports, группа ученых под руководством генетика Эрика Гоше из Университета штата Джорджия представила новый подход к лечению. Исследователи использовали технологию редактирования генов CRISPR, чтобы «воскресить» древний ген уриказы.
Команда, в которую также входила постдокторант Лаис де Лима Балико, сначала реконструировала последовательность древнего гена уриказы, основываясь на ДНК ныне живущих видов. Затем с помощью CRISPR этот «воскрешенный» ген был встроен в геном человеческих печеночных сфероидов.
Сфероиды представляют собой трехмерные сгустки тканей, выращенные в лаборатории для имитации работы полноразмерных органов. После внедрения древнего гена клетки сфероидов начали производить функциональный фермент уриказу.
Результаты эксперимента показали, что инженерные клетки успешно снизили уровень мочевой кислоты. Кроме того, наблюдалось уменьшение накопления жира, связанного с переработкой фруктовых сахаров, что подтвердило активность восстановленного фермента.
Главное преимущество этого подхода заключается в потенциальной безопасности. Поскольку «воскрешенный» белок основан на древней человеческой последовательности, иммунная система организма с высокой вероятностью распознает его как «свой». Это может минимизировать риск опасных иммунных реакций, характерных для препаратов на основе животных белков, и предложить долгосрочное решение проблемы.
В настоящее время исследование переходит от лабораторных моделей к следующему этапу. Ученые планируют провести испытания на лабораторных мышах и разработать системы доставки на основе наночастиц, которые позволят вводить компоненты CRISPR непосредственно в клетки печени живого организма.
Цель Эрика Гоше выходит за рамки лечения одного заболевания. Он стремится «объединить молекулярную эволюцию и клиническую медицину», чтобы использовать древние, реконструированные белки и ферменты для создания принципиально новых терапевтических средств для современного общества.
Изображение носит иллюстративный характер
Существующие методы лечения направлены на контроль уровня мочевой кислоты, но многие препараты имеют ограниченный успех или вызывают серьезные побочные эффекты. Например, препарат Krystexxa, основанный на инъекциях фермента уриказы, часто провоцирует сильный иммунный ответ. Его белки созданы на основе комбинации генных последовательностей свиньи и бабуина, что несет риск анафилактического шока и требует постоянного клинического наблюдения.
Причина уязвимости человека к подагре кроется в его эволюционном прошлом. Миллионы лет назад предки человека из-за мутаций утратили функцию гена, отвечающего за выработку фермента уриказы. Этот фермент эффективно расщепляет мочевую кислоту, предотвращая ее кристаллизацию. У большинства других млекопитающих, за исключением приматов, ген уриказы активен, что делает подагру у них крайне редким явлением.
Исследователи полагают, что утрата этого гена могла дать эволюционное преимущество. Повышенный уровень мочевой кислоты, вероятно, помогал приматам более эффективно преобразовывать фруктовый сахар в жир для выживания в холодные периоды, а также мог способствовать росту более крупного мозга.
В статье, опубликованной 18 июля в журнале Scientific Reports, группа ученых под руководством генетика Эрика Гоше из Университета штата Джорджия представила новый подход к лечению. Исследователи использовали технологию редактирования генов CRISPR, чтобы «воскресить» древний ген уриказы.
Команда, в которую также входила постдокторант Лаис де Лима Балико, сначала реконструировала последовательность древнего гена уриказы, основываясь на ДНК ныне живущих видов. Затем с помощью CRISPR этот «воскрешенный» ген был встроен в геном человеческих печеночных сфероидов.
Сфероиды представляют собой трехмерные сгустки тканей, выращенные в лаборатории для имитации работы полноразмерных органов. После внедрения древнего гена клетки сфероидов начали производить функциональный фермент уриказу.
Результаты эксперимента показали, что инженерные клетки успешно снизили уровень мочевой кислоты. Кроме того, наблюдалось уменьшение накопления жира, связанного с переработкой фруктовых сахаров, что подтвердило активность восстановленного фермента.
Главное преимущество этого подхода заключается в потенциальной безопасности. Поскольку «воскрешенный» белок основан на древней человеческой последовательности, иммунная система организма с высокой вероятностью распознает его как «свой». Это может минимизировать риск опасных иммунных реакций, характерных для препаратов на основе животных белков, и предложить долгосрочное решение проблемы.
В настоящее время исследование переходит от лабораторных моделей к следующему этапу. Ученые планируют провести испытания на лабораторных мышах и разработать системы доставки на основе наночастиц, которые позволят вводить компоненты CRISPR непосредственно в клетки печени живого организма.
Цель Эрика Гоше выходит за рамки лечения одного заболевания. Он стремится «объединить молекулярную эволюцию и клиническую медицину», чтобы использовать древние, реконструированные белки и ферменты для создания принципиально новых терапевтических средств для современного общества.
