Исследователи из Китайской академии наук в Пекине совершили прорыв в области репродуктивной биологии, разработав метод создания жизнеспособных мышей, имеющих двух биологических отцов. Эта новаторская работа, опубликованная 28 января в журнале Cell Stem Cell, не первая попытка создать бипатернальных мышей, но отличается уникальным подходом, основанным на манипуляциях с «генами импринтинга». Эти гены, экспрессия которых зависит от родительского происхождения, играют ключевую роль в развитии, и их нарушения приводят к серьезным расстройствам, таким как синдром Ангельмана.
В основе методики лежит целенаправленное изменение импринтированных генов в эмбриональных стволовых клетках. Ученые использовали последовательный подход, постепенно увеличивая количество генетических модификаций. На ранних этапах экспериментов, при внесении 7 изменений в «локусы» генома, бипатернальные мыши не выживали после рождения. Увеличение числа генетических «твиков» до 18 позволило получить мышей, способных достигать взрослого возраста, хотя они нуждались в помощи при кормлении в младенчестве. Наконец, 19 изменений генома решили проблему с развитием плаценты во время беременности, что в конечном итоге привело к рождению жизнеспособного потомства. Команда во главе с Чжи-кун Ли, доцентом Китайской академии наук, продемонстрировала, что «геномный импринтинг», процесс, при котором одна копия импринтированного гена отключается, а другая остается активной, более критичен для бипатернального потомства, чем для биматернального (мышей с двумя матерями).
В ходе исследования использовались сложные методы, включающие трансформацию клеток кожи в стволовые клетки, способные формировать яйцеклетки. После удаления ДНК из незрелой яйцеклетки, в нее вводили сперматозоид. Затем, для создания оплодотворенной яйцеклетки, в другую яйцеклетку вводили стволовые клетки, полученные на предыдущем этапе, и дополнительно сперму. Это привело к формированию эмбриона. Подобная работа, проведенная в Японии в 2023 году, тоже создала бипатернальных мышей, но с использованием иного метода – трансформации клеток кожи в яйцеклетки.
Важно отметить, что, несмотря на способность доживать до взрослого возраста, бипатернальные мыши не были полностью здоровыми. У них отмечалась сокращенная продолжительность жизни и бесплодие. Кроме того, предыдущие исследования подобных мышей показали и другие аномалии: пупочные грыжи, высунутый язык, увеличенные внутренние органы.
Эксперты, такие как профессор Кейт Латам из Мичиганского государственного университета и Котаро Сасаки, доцент Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета, подчеркивают важность данного исследования для понимания механизмов импринтинга. Они отмечают, что эта работа может открыть новые возможности для разработки методов лечения расстройств, связанных с импринтингом, таких как синдром Ангельмана. Возможным путем является генное редактирование или применение лекарственной терапии, влияющей на активность импринтированных генов.
Тем не менее, научное сообщество с осторожностью относится к перспективам применения данной технологии к людям. Существуют значительные этические и технические препятствия, которые не позволяют в ближайшем будущем использовать этот метод для репродукции человека. Кроме того, пока еще не понятно, как изменения в импринтированных генах повлияют на геном в долгосрочной перспективе. Вместе с тем, разработка этого метода открывает потенциал для применения в сельском хозяйстве.
Изображение носит иллюстративный характер
В основе методики лежит целенаправленное изменение импринтированных генов в эмбриональных стволовых клетках. Ученые использовали последовательный подход, постепенно увеличивая количество генетических модификаций. На ранних этапах экспериментов, при внесении 7 изменений в «локусы» генома, бипатернальные мыши не выживали после рождения. Увеличение числа генетических «твиков» до 18 позволило получить мышей, способных достигать взрослого возраста, хотя они нуждались в помощи при кормлении в младенчестве. Наконец, 19 изменений генома решили проблему с развитием плаценты во время беременности, что в конечном итоге привело к рождению жизнеспособного потомства. Команда во главе с Чжи-кун Ли, доцентом Китайской академии наук, продемонстрировала, что «геномный импринтинг», процесс, при котором одна копия импринтированного гена отключается, а другая остается активной, более критичен для бипатернального потомства, чем для биматернального (мышей с двумя матерями).
В ходе исследования использовались сложные методы, включающие трансформацию клеток кожи в стволовые клетки, способные формировать яйцеклетки. После удаления ДНК из незрелой яйцеклетки, в нее вводили сперматозоид. Затем, для создания оплодотворенной яйцеклетки, в другую яйцеклетку вводили стволовые клетки, полученные на предыдущем этапе, и дополнительно сперму. Это привело к формированию эмбриона. Подобная работа, проведенная в Японии в 2023 году, тоже создала бипатернальных мышей, но с использованием иного метода – трансформации клеток кожи в яйцеклетки.
Важно отметить, что, несмотря на способность доживать до взрослого возраста, бипатернальные мыши не были полностью здоровыми. У них отмечалась сокращенная продолжительность жизни и бесплодие. Кроме того, предыдущие исследования подобных мышей показали и другие аномалии: пупочные грыжи, высунутый язык, увеличенные внутренние органы.
Эксперты, такие как профессор Кейт Латам из Мичиганского государственного университета и Котаро Сасаки, доцент Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета, подчеркивают важность данного исследования для понимания механизмов импринтинга. Они отмечают, что эта работа может открыть новые возможности для разработки методов лечения расстройств, связанных с импринтингом, таких как синдром Ангельмана. Возможным путем является генное редактирование или применение лекарственной терапии, влияющей на активность импринтированных генов.
Тем не менее, научное сообщество с осторожностью относится к перспективам применения данной технологии к людям. Существуют значительные этические и технические препятствия, которые не позволяют в ближайшем будущем использовать этот метод для репродукции человека. Кроме того, пока еще не понятно, как изменения в импринтированных генах повлияют на геном в долгосрочной перспективе. Вместе с тем, разработка этого метода открывает потенциал для применения в сельском хозяйстве.
