Есть один ген, о котором мало кто слышал за пределами лабораторий, но который носят в себе 99% людей на планете. Он кодирует белок под названием аполипопротеин Е — транспортировщик жиров по кровеносному руслу. Работа вроде бы рутинная, незаметная. Но именно варианты этого гена, по всей видимости, определяют, столкнётся ли человек с болезнью Альцгеймера.
Подавляющее большинство случаев Альцгеймера связано с носительством высокорисковых версий гена аполипопротеина Е. Это не редкая мутация, не генетическая лотерея, выпадающая одному на миллион. Речь про варианты, распространённые в человеческой популяции чрезвычайно широко. И тут возникает неуютный вопрос: если почти все мы носим этот ген, а некоторые его версии резко повышают вероятность нейродегенерации, то почему эволюция его не отсеяла?
Ответ, вероятно, в том, что аполипопротеин Е нужен организму для базовых метаболических процессов. Без него жиры не попадут туда, куда должны. Белок работает курьером — забирает липиды и доставляет их клеткам через кровоток. Отказаться от такого механизма организм не может, даже если побочным эффектом отдельных вариантов гена становится повышенный риск деменции в старости.
Исследователи сейчас всерьёз задаются вопросом: а что, если можно исправить проблему на генетическом уровне? Генная терапия — вот направление, на которое делается ставка. Идея в том, чтобы заменить или скорректировать высокорисковый вариант гена аполипопротеина Е на более безопасный. Звучит элегантно, но на практике всё упирается в десятки нерешённых технических и этических проблем.
Генная терапия при нейродегенеративных заболеваниях — это совсем не то же самое, что, скажем, при наследственных болезнях крови. Мозг защищён гематоэнцефалическим барьером, доставить туда терапевтический вектор непросто. К тому же Альцгеймер развивается десятилетиями, и непонятно, в какой момент вмешательство ещё имеет смысл, а когда уже поздно.
Ещё одна сложность: сам факт, что 99% людей несут этот ген, делает потенциальную аудиторию терапии огромной. Кого именно лечить? Всех подряд? Только носителей конкретных высокорисковых аллелей? Только тех, у кого уже появились ранние когнитивные симптомы? Скрининг и отбор пациентов — отдельная головная боль.
Интересно и другое. Связь аполипопротеина Е с Альцгеймером была установлена не вчера, но по-настоящему практические попытки что-то с этим сделать на уровне генома стали возможны только с развитием инструментов редактирования генов. До появления точных молекулярных «ножниц» разговоры о коррекции оставались скорее теоретическими.
При этом нельзя забывать: высокорисковый вариант гена — это не приговор. Носительство повышает вероятность, но не гарантирует болезнь. Есть люди с «плохим» генотипом, дожившие до глубокой старости без признаков деменции. Генетика тут задаёт склонность, а дальше в дело вступают образ жизни, сопутствующие заболевания, даже уровень образования, как показывают эпидемиологические данные.
Тем не менее масштаб проблемы трудно переоценить. Альцгеймер затрагивает десятки миллионов людей по всему миру, эффективного лечения до сих пор нет, а все одобренные препараты в лучшем случае замедляют прогрессирование. Если генная терапия сможет убрать или ослабить главный генетический фактор риска, это изменит ситуацию радикально. Но пока это «если» — большое и жирное.
Изображение носит иллюстративный характер
Подавляющее большинство случаев Альцгеймера связано с носительством высокорисковых версий гена аполипопротеина Е. Это не редкая мутация, не генетическая лотерея, выпадающая одному на миллион. Речь про варианты, распространённые в человеческой популяции чрезвычайно широко. И тут возникает неуютный вопрос: если почти все мы носим этот ген, а некоторые его версии резко повышают вероятность нейродегенерации, то почему эволюция его не отсеяла?
Ответ, вероятно, в том, что аполипопротеин Е нужен организму для базовых метаболических процессов. Без него жиры не попадут туда, куда должны. Белок работает курьером — забирает липиды и доставляет их клеткам через кровоток. Отказаться от такого механизма организм не может, даже если побочным эффектом отдельных вариантов гена становится повышенный риск деменции в старости.
Исследователи сейчас всерьёз задаются вопросом: а что, если можно исправить проблему на генетическом уровне? Генная терапия — вот направление, на которое делается ставка. Идея в том, чтобы заменить или скорректировать высокорисковый вариант гена аполипопротеина Е на более безопасный. Звучит элегантно, но на практике всё упирается в десятки нерешённых технических и этических проблем.
Генная терапия при нейродегенеративных заболеваниях — это совсем не то же самое, что, скажем, при наследственных болезнях крови. Мозг защищён гематоэнцефалическим барьером, доставить туда терапевтический вектор непросто. К тому же Альцгеймер развивается десятилетиями, и непонятно, в какой момент вмешательство ещё имеет смысл, а когда уже поздно.
Ещё одна сложность: сам факт, что 99% людей несут этот ген, делает потенциальную аудиторию терапии огромной. Кого именно лечить? Всех подряд? Только носителей конкретных высокорисковых аллелей? Только тех, у кого уже появились ранние когнитивные симптомы? Скрининг и отбор пациентов — отдельная головная боль.
Интересно и другое. Связь аполипопротеина Е с Альцгеймером была установлена не вчера, но по-настоящему практические попытки что-то с этим сделать на уровне генома стали возможны только с развитием инструментов редактирования генов. До появления точных молекулярных «ножниц» разговоры о коррекции оставались скорее теоретическими.
При этом нельзя забывать: высокорисковый вариант гена — это не приговор. Носительство повышает вероятность, но не гарантирует болезнь. Есть люди с «плохим» генотипом, дожившие до глубокой старости без признаков деменции. Генетика тут задаёт склонность, а дальше в дело вступают образ жизни, сопутствующие заболевания, даже уровень образования, как показывают эпидемиологические данные.
Тем не менее масштаб проблемы трудно переоценить. Альцгеймер затрагивает десятки миллионов людей по всему миру, эффективного лечения до сих пор нет, а все одобренные препараты в лучшем случае замедляют прогрессирование. Если генная терапия сможет убрать или ослабить главный генетический фактор риска, это изменит ситуацию радикально. Но пока это «если» — большое и жирное.
