Лечение болезней мозга, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона и раковые опухоли, осложняется крайне низкой проницаемостью гематоэнцефалического барьера. Этот барьер надежно защищает нервную ткань от большинства лекарств, что приводит к недостаточной эффективности существующих терапевтических подходов.
Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) считаются перспективным инструментом генной терапии: их однократная цепочка ДНК связывается с мРНК-мишенью и блокирует синтез вредных белков. Однако ASO плохо проникают в мозг и быстро выводятся из крови, что препятствует их применению при заболеваниях центральной нервной системы.
Исследовательская команда Токийского университета науки (TUS) под руководством профессора Макӣ Нисикавы совместно с Юкитаке Ёсиокой и Сюнсуке Ямамото из Takeda Pharmaceutical разработала усовершенствованные методы доставки генных препаратов на основе олигонуклеотидов. Главный акцент в исследованиях сделан на холестерин-модифицированных гетеродуплексных олигонуклеотидах (Chol-HDO).
В отличие от классических ASO, гетеродуплексные олигонуклеотиды (HDO) представляют собой структуру из ДНК и комплементарной РНК, что повышает их стабильность и специфичность. Ключевая инновация заключается в присоединении молекулы холестерина к РНК-цепи, формируя Chol-HDO. Эта модификация позволила значительно увеличить проникновение препарата в мозг и повысить время его циркуляции в крови.
Эксперименты на животных моделях (крысы и мыши) показали: Chol-HDO прочно связываются с сывороточными белками, преимущественно с липопротеинами, за счет гидрофобных взаимодействий. Это обеспечивает замедленное выведение препарата из крови и способствует его накоплению в коре головного мозга за пределами сосудистого русла. Для анализа использовались методы жидкостной хроматографии, тандемной масс-спектрометрии, светолистовой флуоресцентной микроскопии и полиакриламидного гель-электрофореза.
Установлено, что обычные HDO связываются с белками плазмы посредством электростатических взаимодействий и менее устойчивы, тогда как Chol-HDO демонстрируют высокое сродство за счет гидрофобных связей. Ингибирование рецепторов-«сборщиков» (scavenger receptors) в печени и почках приводит к снижению захвата как ASO, так и Chol-HDO этими органами, что дополнительно усиливает их доставку в мозг.
Полученные данные открывают возможность эффективной доставки нуклеиновых препаратов в мозг и создания новых методов терапии для болезней с высоким общественным бременем. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, деменцией страдают более 55 миллионов человек в мире, ежегодно фиксируется 300 тысяч случаев рака мозга.
Публикация результатов исследования состоялась 18 февраля 2025 года в журнале Journal of Controlled Release. Разработка новых форм HDO может привести к созданию препаратов для лечения тяжелых неврологических заболеваний, от которых зависят жизни миллионов пациентов и их семей. Исследование также соответствует целям устойчивого развития ООН: хорошее здоровье и инновационная инфраструктура (SDG 3, SDG 9).
Холестерин-модифицированные гетеродуплексные олигонуклеотиды демонстрируют уникальное сочетание эффективности доставки, устойчивости и проникновения в мозг, что открывает новые перспективы для фармакологии и неврологии.
Изображение носит иллюстративный характер
Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) считаются перспективным инструментом генной терапии: их однократная цепочка ДНК связывается с мРНК-мишенью и блокирует синтез вредных белков. Однако ASO плохо проникают в мозг и быстро выводятся из крови, что препятствует их применению при заболеваниях центральной нервной системы.
Исследовательская команда Токийского университета науки (TUS) под руководством профессора Макӣ Нисикавы совместно с Юкитаке Ёсиокой и Сюнсуке Ямамото из Takeda Pharmaceutical разработала усовершенствованные методы доставки генных препаратов на основе олигонуклеотидов. Главный акцент в исследованиях сделан на холестерин-модифицированных гетеродуплексных олигонуклеотидах (Chol-HDO).
В отличие от классических ASO, гетеродуплексные олигонуклеотиды (HDO) представляют собой структуру из ДНК и комплементарной РНК, что повышает их стабильность и специфичность. Ключевая инновация заключается в присоединении молекулы холестерина к РНК-цепи, формируя Chol-HDO. Эта модификация позволила значительно увеличить проникновение препарата в мозг и повысить время его циркуляции в крови.
Эксперименты на животных моделях (крысы и мыши) показали: Chol-HDO прочно связываются с сывороточными белками, преимущественно с липопротеинами, за счет гидрофобных взаимодействий. Это обеспечивает замедленное выведение препарата из крови и способствует его накоплению в коре головного мозга за пределами сосудистого русла. Для анализа использовались методы жидкостной хроматографии, тандемной масс-спектрометрии, светолистовой флуоресцентной микроскопии и полиакриламидного гель-электрофореза.
Установлено, что обычные HDO связываются с белками плазмы посредством электростатических взаимодействий и менее устойчивы, тогда как Chol-HDO демонстрируют высокое сродство за счет гидрофобных связей. Ингибирование рецепторов-«сборщиков» (scavenger receptors) в печени и почках приводит к снижению захвата как ASO, так и Chol-HDO этими органами, что дополнительно усиливает их доставку в мозг.
Полученные данные открывают возможность эффективной доставки нуклеиновых препаратов в мозг и создания новых методов терапии для болезней с высоким общественным бременем. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, деменцией страдают более 55 миллионов человек в мире, ежегодно фиксируется 300 тысяч случаев рака мозга.
Публикация результатов исследования состоялась 18 февраля 2025 года в журнале Journal of Controlled Release. Разработка новых форм HDO может привести к созданию препаратов для лечения тяжелых неврологических заболеваний, от которых зависят жизни миллионов пациентов и их семей. Исследование также соответствует целям устойчивого развития ООН: хорошее здоровье и инновационная инфраструктура (SDG 3, SDG 9).
Холестерин-модифицированные гетеродуплексные олигонуклеотиды демонстрируют уникальное сочетание эффективности доставки, устойчивости и проникновения в мозг, что открывает новые перспективы для фармакологии и неврологии.
