Рецидивы лейкемии и других видов рака крови остаются серьезной проблемой, поскольку раковые клетки циркулируют в организме и не могут быть удалены хирургически. Основная причина рецидивов — неуловимые лейкозные стволовые клетки (ЛСК). Эти клетки составляют лишь малую долю от общего числа раковых клеток, но способны избегать химиотерапии, укрываясь в костном мозге.
Сложность борьбы с ЛСК заключается в том, что они имеют общие маркеры и свойства со здоровыми клетками, что затрудняет их целенаправленное уничтожение. Существующие таргетные методы лечения, такие как конъюгаты антитело-лекарство, нацеленные на один маркер, часто вызывают токсичность, поскольку этот маркер присутствует и на здоровых клетках. Оставшиеся после лечения ЛСК могут скрываться годами, приводя к рецидивам и развитию вторичных опухолей.
Исследователи из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне (U. of I.) разработали инновационный подход к этой проблеме. Команда под руководством Син Вана (Xing Wang), профессора биоинженерии и химии, при участии первого автора исследования, постдокторанта Абхисека Двиведи (Abhisek Dwivedy), создала ДНК-аптамеры, несущие лекарственные препараты. Эти короткие одноцепочечные фрагменты ДНК способны специфически связываться с молекулами-мишенями, подобно антителам.
Уникальность новой разработки заключается в механизме «двойного удара». Во-первых, аптамеры запрограммированы на распознавание комбинации из двух специфических маркеров, одновременно присутствующих на поверхности стволовых клеток острого миелоидного лейкоза. Такой двойной таргетинг значительно повышает специфичность по сравнению с подходами, нацеленными только на один маркер.
Во-вторых, аптамеры доставляют противолейкозный препарат даунорубицин непосредственно к клетке-мишени. Даунорубицин сам по себе плохо проникает через клеточные мембраны, но аптамеры облегчают его транспорт внутрь клетки, где он высвобождается. При этом сами аптамеры обладают собственной токсичностью по отношению к раковым стволовым клеткам, нанося первый удар. Доставленный даунорубицин наносит второй, решающий удар.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Advanced Functional Materials, продемонстрировали высокую эффективность новой стратегии. В экспериментах на культурах клеток лейкемии сами аптамеры (без лекарства) за 72 часа уничтожили 40% раковых клеток. Комбинация аптамера с даунорубицином полностью уничтожала раковые клетки при дозе препарата, в 500 раз меньшей, чем стандартная доза одного даунорубицина.
Испытания на мышах с лейкемией подтвердили эти выводы. Комбинация аптамера с даунорубицином достигла той же терапевтической эффективности, что и стандартная клиническая доза препарата, но при концентрации, в 10 раз меньшей. У обработанных мышей наблюдалась отличная выживаемость, значительное уменьшение опухоли и, что крайне важно, отсутствие побочных эффектов при использовании сниженной дозы.
Таким образом, ДНК-аптамеры предлагают ряд преимуществ: высокую специфичность к ЛСК благодаря двойному таргетингу, повышенную эффективность за счет механизма «двойного удара», возможность значительного снижения дозы препарата (в 10-500 раз) и, как следствие, потенциальное снижение токсичности и побочных эффектов. Кроме того, они решают проблему доставки лекарств вроде даунорубицина внутрь клеток.
В перспективе исследователи планируют идентифицировать ключевые комбинации маркеров для других типов рака и соединять разработанные аптамеры с другими противоопухолевыми препаратами. Это открывает путь к созданию целого арсенала таргетных ДНК-аптамеров, нацеленных на уникальные сигнатуры различных раковых клеток, что может кардинально изменить подходы к лечению онкологических заболеваний и предотвращению рецидивов.
Изображение носит иллюстративный характер
Сложность борьбы с ЛСК заключается в том, что они имеют общие маркеры и свойства со здоровыми клетками, что затрудняет их целенаправленное уничтожение. Существующие таргетные методы лечения, такие как конъюгаты антитело-лекарство, нацеленные на один маркер, часто вызывают токсичность, поскольку этот маркер присутствует и на здоровых клетках. Оставшиеся после лечения ЛСК могут скрываться годами, приводя к рецидивам и развитию вторичных опухолей.
Исследователи из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне (U. of I.) разработали инновационный подход к этой проблеме. Команда под руководством Син Вана (Xing Wang), профессора биоинженерии и химии, при участии первого автора исследования, постдокторанта Абхисека Двиведи (Abhisek Dwivedy), создала ДНК-аптамеры, несущие лекарственные препараты. Эти короткие одноцепочечные фрагменты ДНК способны специфически связываться с молекулами-мишенями, подобно антителам.
Уникальность новой разработки заключается в механизме «двойного удара». Во-первых, аптамеры запрограммированы на распознавание комбинации из двух специфических маркеров, одновременно присутствующих на поверхности стволовых клеток острого миелоидного лейкоза. Такой двойной таргетинг значительно повышает специфичность по сравнению с подходами, нацеленными только на один маркер.
Во-вторых, аптамеры доставляют противолейкозный препарат даунорубицин непосредственно к клетке-мишени. Даунорубицин сам по себе плохо проникает через клеточные мембраны, но аптамеры облегчают его транспорт внутрь клетки, где он высвобождается. При этом сами аптамеры обладают собственной токсичностью по отношению к раковым стволовым клеткам, нанося первый удар. Доставленный даунорубицин наносит второй, решающий удар.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Advanced Functional Materials, продемонстрировали высокую эффективность новой стратегии. В экспериментах на культурах клеток лейкемии сами аптамеры (без лекарства) за 72 часа уничтожили 40% раковых клеток. Комбинация аптамера с даунорубицином полностью уничтожала раковые клетки при дозе препарата, в 500 раз меньшей, чем стандартная доза одного даунорубицина.
Испытания на мышах с лейкемией подтвердили эти выводы. Комбинация аптамера с даунорубицином достигла той же терапевтической эффективности, что и стандартная клиническая доза препарата, но при концентрации, в 10 раз меньшей. У обработанных мышей наблюдалась отличная выживаемость, значительное уменьшение опухоли и, что крайне важно, отсутствие побочных эффектов при использовании сниженной дозы.
Таким образом, ДНК-аптамеры предлагают ряд преимуществ: высокую специфичность к ЛСК благодаря двойному таргетингу, повышенную эффективность за счет механизма «двойного удара», возможность значительного снижения дозы препарата (в 10-500 раз) и, как следствие, потенциальное снижение токсичности и побочных эффектов. Кроме того, они решают проблему доставки лекарств вроде даунорубицина внутрь клеток.
В перспективе исследователи планируют идентифицировать ключевые комбинации маркеров для других типов рака и соединять разработанные аптамеры с другими противоопухолевыми препаратами. Это открывает путь к созданию целого арсенала таргетных ДНК-аптамеров, нацеленных на уникальные сигнатуры различных раковых клеток, что может кардинально изменить подходы к лечению онкологических заболеваний и предотвращению рецидивов.
